苯丙酮尿症與痴獃
顧建文教授，解放軍306醫院，神經外科專業
苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)或稱苯丙氨酸羥化酶缺乏症(phenylalanine hydroxylasedeficiency)。PKU是氨基酸代謝性疾病最常見的類型，全球發病率約1/1.5萬，隨民族和地區而不同。與其他氨基酸尿症不同，該病有特殊的歷史意義。
丙氨酸(phenylalamine，PA)是一種人體必需氨基酸，它參與構成各種蛋白質成分，但在人體內不能合成。正常情況下，攝入的PA中約有50%左右用於合成各種成分的蛋白質，其餘部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下變為酪氨酸，再經其他酶的作用轉化為多巴、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羥化酶是複合酶系統，除羥化酶本身外，還包括二氫蝶呤還原酶及輔酶四氫生物蝶呤，任何一種酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。當PA羥化酶缺乏時，未參與第一步蛋白質合成的苯丙氨酸在血漿內貯積，並沉積於全身組織包括腦。血中苯丙氨酸超過腎閾而排出，產生苯丙氨基酸尿。
PA的主要途徑(羥化)受阻后，PA的次要代謝途徑則代償性地亢進，使PA轉化為苯丙酮酸、苯乳酸、正羥苯乙酸和苯乙酸的比重逐步增加。正常時這條代謝旁路進行得很少，因此這些代謝產物的含量極少；當PA羥化酶缺乏時，這些代謝產物才達到異常增高的水平，積蓄於組織、血漿和腦脊液中，並大量從尿中排出，產生苯丙酮尿症。
1.典型PKU病例出生時多表現正常，在1～6個月後嬰兒逐步出現智商(IQ)降低，並出現易激惹，嘔吐，過度活動或焦躁不安，有些嬰兒出現濕疹。身體或衣服可聞到特殊的氣味，如霉味或「鼠味」，是該病患兒的特徵性表現。智力低下是本病最常見的癥狀，約90%以上的患兒可有中至重度智力低下，6個月以後IQ迅速下降，至1歲時降至50；3歲時降到40左右；5～6歲時測定IQ評分通常＜20，偶爾為20～50，很少＞50。
2.患兒1歲后運動發育也明顯落後，語言障礙最突出，可有步態笨拙、雙手細震顫、協調障礙、姿勢怪異及重複性手指作態等。行為異常表現為多動、易激惹、激越行為和情緒不穩等，見於約60%以上的患兒。
3.癲癇發作是本病的又一特徵，常在1歲左右發病，約25%的嚴重智力遲鈍患兒可有癲癇發作。臨床表現最常見為屈肌痙攣(flexorspasm)，其次為失神性發作和全面性強直-陣攣性發作，也可見嬰兒痙攣症。隨年齡長大，嬰兒痙攣發作減少，轉變為小發作或大發作。
4.神經系統體格檢查異常發現不多，1/3患兒正常；1/3有輕微多動、震顫、腱反射亢進、踝陣攣等；錐體束征較常見；不自主運動如扭轉痙攣、手足徐動、肌張力障礙等以及明顯小腦性共濟失調也有過報道，但很少見。嚴重者可出現腦性癱瘓。
5.一般體態、生長發育多數正常；90%的患兒有黑色素缺乏，皮膚特別白，但又不是白化病，頭髮淡黃或棕色，虹膜色素淡呈棕黃色，白種人呈藍色。此外，小孩的前牙稀疏、駢指、脊柱裂等亦可常見。
6.腦電圖檢查80%可見異常。CT可見腦萎縮。
苯丙酮尿症的癥狀和體征除智能低下外大部分是可逆的。當PA濃度控制后癥狀可以消失，癲癇可以控制，腦電圖異常可以恢復，毛髮色素可以加深，身體氣味可以消失。
治療目的在於減少體液中苯丙氨酸及代謝產物含量，防止或減輕腦損害。
1.典型PKU的治療關鍵是控制飲食中苯丙氨酸(PA)的含量，採取低苯丙氨酸飲食，嬰兒期可用人工合成低苯丙氨酸奶粉餵養，國內也有出品，既能滿足機體代謝和生長發育的最低需要，又不會使血中PA含量過高造成腦損傷。飲食控制要及早開始，如生后6個月開始療效差，4～5歲開始因神經系統發育已基本完成而無效(Holtzmanetal，1986)。如控制患兒飲食中PA，血PA含量維持在0.18～0.92mmol/L(5～10mg/dl)療效可能較理想，可提高智力發育。然而，斷奶后再維持低苯丙氨酸飲食並非容易，因動植物蛋白中PA含量均可達0.18～0.31mmol/L，必須嚴格限制蛋白質飲食，還要充分滿足熱卡、脂肪、維生素及礦物質等需求，需要營養醫師制定食譜，進行嚴密隨訪。特殊膳食的口味很差，許多患兒難於接受。文獻報告飲食控制愈好，IQ發育愈高。如兒童期中斷飲食治療，可再次出現精神運動發育遲滯，IQ下降；恢復飲食治療，仍可望獲得一定療效。國內許多病例是在嬰兒後期或兒童期已發生腦損傷時才確診，此時採取飲食治療雖不能改善智商，但對控制癇性發作及改善發育遲滯、皮膚濕疹、皮膚及毛髮色素減退、硬皮症、精液減少和生殖功能缺陷等仍有裨益。
目前，飲食治療的期限仍有爭論。多數患兒6歲后可不必嚴格限制膳食，但苯丙氨酸攝入仍在限制之列。有苯丙氨酸血症而無PKU的兒童無必要飲食治療。也有學者認為，飲食治療應持續至青春期后以至終生。對飲食治療的副作用，如生長落後、短身材、低體重、低血糖、低蛋白血症及骨齡延遲等必須有充分預料。因PA是人體必需氨基酸，完全缺乏可能導致嚴重後果，如嗜睡、貧血、厭食、腹瀉和皮疹，甚至死亡。
2.少數患兒是PKU變異型，限制PA飲食不能阻止神經系統受累，有些這類患兒早在新生兒早期即有肌張力障礙性錐體外系肌強直，稱僵嬰綜合征(stiff-babysyndrome)，用生蝶呤（生物蝶呤）可能有效，因這類患兒肝臟苯丙氨酸羥化酶水平正常，該酶缺乏是由於四氫生物蝶呤活性協同因子合成障礙，可因二氫蝶呤降解酶缺乏或生蝶呤（生物蝶呤）合成減少所致；尿中兒茶酚胺代謝物和5-羥色胺減少，限制飲食PA無效，對這些病例的治療主要通過補充神經遞質前體左旋多巴(L-dopa)和5-羥色氨酸(5-hydroxytryptophan)加以糾正。
飲食保健
不要吃肥肉，飲食中適量控制糖份。
遺傳病治療困難，療效不滿意，預防顯得更為重要。預防措施包括避免近親結婚，推行遺傳諮詢、攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等，防止患兒出生。
提倡母乳餵養。儘早發現苯丙酮尿症攜帶者和普及三氯化鐵尿布，使已致病嬰兒及早發現、及早治療是預防智能低下的重要辦法。
隨著年齡的增大，攝入的苯丙氨酸用於合成蛋白的量逐漸減少。出生以後，每天攝入的苯丙氨酸約為0.5g，兒童和成人增加到4g。其中較大部分被氧化成酪氨酸，這一過程主要依賴於苯丙氨酸羥化酶(PAH)，但也需要輔因子參與。如果這一氧化過程發生障礙，則有苯丙氨酸在體內堆積，在此情況下，苯丙氨酸則通過其他途徑進行代謝而產生苯丙酮酸有害物質。苯丙酮尿(PKU)就是因為PAH活性減低或缺如而引起的一種遺傳性疾病。PAH活性減低還可使酪氨酸受抑而使黑色素生成減少，羥苯丙酮酸酶受抑而使羥苯酮酸在體內堆積。
本病為常染色體隱性遺傳，突變基因位於12號染色體長臂（12q24.1），該基因的微小變異即可引起發病，並非由於基因缺失。系由兩個雜合子的婚配而導致的遺傳性疾病，以近親結婚的子代為多見，患兒同胞約40%患病。由於苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase)基因突變，導致肝臟中苯丙氨酸羥化酶缺乏，是本病基本的生化異常。如果發生變異的鹼基對不同，引起臨床表現的嚴重程度有很大差異，可表現為典型PKU或輕度高苯丙氨酸血症。
需與其他病因(如脂類沉積病、圍生期疾病)導致的精神發育遲緩，癲癇發作、震顫、肌張力增高、共濟失調、腱反射亢進及腦性癱瘓相鑒別。
實驗室檢查：
1.尿苯丙酮酸試驗由於患兒尿中排出苯丙酮酸增多，可作定性試驗。方法有：
(1)三氯化鐵試驗：將5%三氯化鐵滴入5ml尿中立即出現綠色反應則為陽性。新生兒尚未餵食，此試驗呈陰性。楓糖尿病者尿也可呈陽性，故此試驗特異性較差。
(2)2，4-硝基苯肼試驗：如果產生黃色混濁沉澱則為陽性。
2.血苯丙氨酸測定正常人血中苯丙氨酸為60～180μmol/L，PKU患者可高達600～3600μmol/L。如果以258μmol/L為正常人與PKU病人的分界點，則有高達4%的假陽性。用色層析法則在生後幾天的新生兒中可出現假陰性。MS/MS法可減少假陽性率，此方法可同時測定血苯丙氨酸和酪氨酸，並可計算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5為正常兒童與患PKU者的分界點，則可將假陽性減少到1%。故目前多用此方法來篩選新生兒苯丙酮尿症。此方法還可用來篩選半乳糖血症、楓糖尿病、同型胱氨酸尿症和先天性甲狀腺功能減低症，一次檢查可以篩選多種先天性疾病。
其他輔助檢查：
1.腦電圖（EEG）：主要是棘慢波，偶見高波幅節律紊亂。EEG隨訪研究顯示，隨年齡增長，EEG異常表現逐漸增多，至12歲后EEG異常才逐漸減少。
2.產前檢查：由於絨毛及羊水細胞測不出苯丙氨酸羥化酶活性，所以產前診斷問題長期不能解決。目前我國已鑒定出25種中國人PKU致病基因突變型，約佔我國苯丙氨酸羥化酶突變基因的80%，已成功用於PKU患者家系突變檢測和產前診斷。
3.X線檢查：可見小頭畸形，CT和MRI可發現瀰漫性腦皮質萎縮等非特異性改變。併發症約2/3的患兒有輕度小顱畸形，眼底正常，無內臟腫大或骨骼異常。
本病的預后取決於PAH活性減低的程度和是否能早期診斷和早期治療。輕度PAH活性減低者，可能只有輕度高苯丙氨酸血症，智力不受損害，能夠得到早期診斷和早期治療者預后良好。
1.根據生化缺陷的不同可分為
(1)典型PKU：先天性苯丙氨酸羥化酶缺陷。
(2)持續性高苯丙氨酸血症：見於苯丙氨酸羥化酶異構酶缺陷或典型苯丙酮尿症雜合子，血苯丙氨酸增高。
(3)一過性輕度高苯丙氨酸血症：多見於早產兒，是苯丙氨酸羥化酶成熟延遲所致。
(4)苯丙氨酸轉氨酶缺乏：雖然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羥苯乙酸可不增高，給予負荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。
(5)二氫蝶呤還原酶缺乏：酶活性完全或部分缺乏，除影響腦發育外可使基底節鈣化。
(6)二氫蝶呤合成缺陷：缺乏甲醇氨脫水酶或其他多種酶。
典型PKU患兒出生時神經系統正常，由於純合子患兒缺乏神經系統保護措施，神經系統長期暴露於苯丙氨酸而出現癥狀。如母親是純合子，血苯丙氨酸水平很高，患兒是雜合子，在子宮中就可發生中樞神經系統損害，出生時表現為智力障礙。
普通型PKU及某些輕度和嚴重變異型，疾病早期未經治療可出現精神衰退。推測可能為等位基因突變型，表現為高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)，無苯丙酮尿症及神經系統受累。此外，即使少數(約3%)病人控制高苯丙氨酸血症，也不能預防神經系統病變的進展。