納武單抗治療時轉化為小細胞肺癌？PD-1免疫療法或成空談？

PD-1是一種最近火熱的免疫檢查點抑製劑，通過封鎖癌細胞對免疫細胞的抑制作用，而激發免疫系統對癌細胞的攻擊能力，達到較好的治療效果，而小細胞肺癌是最難以治療的一種肺癌亞型。今天的文章講述一個案例，非小細胞肺癌在納武單抗的治療下，轉化成了小細胞肺癌。通過這個案例您可以了解一些在免疫治療過程中，需要注意的問題。

據悉，非小細胞肺腺癌在EGFR靶向藥物治療過程中，轉化為小細胞肺癌是其中的一種耐葯機制，大約有3-14%的案例報道這種轉變成小細胞肺癌的耐葯情況。而免疫抑製劑PD-1治療時，轉化為小細胞肺癌，雖然很少有案例報道，但並不是說這不會發生。

• 一名75歲的男性，吸煙（一年50包），慢性咳嗽4年，於2016年2月入院檢查，CT影像學發現肺部異常陰影。病灶位於右肺下葉，直徑約6.4厘米，同時伴有小的胸膜結節和右側胸腔積液。

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• 支氣管鏡病理活檢，H&E染色，TTF-1和P63為弱陽性，確診為分化不良的非小細胞肺癌。初始的活檢樣本中沒有發現小細胞肺癌的病理特徵（NSE、C56和synaptophysin免疫組化為陰性）。CEA為17.5ng/ml，NSE為14.2ng/ml。

• 檢查基因突變，EGFR為陰性。免疫組化分析ALK也為陰性。PET-CT和增強腦核磁顯示，腫瘤累及胸膜，縱膈淋巴結腫大，但是沒有其他轉移灶。確定分期為IV期。

• 2016年4月，患者參與了一項臨床試驗，使用多西他賽聯合貝伐單抗，化療兩個周期后，CT影像學顯示部分應答（腫瘤病灶縮小），腫瘤標誌物逐漸下降，CEA降低至3ng/ml。

• 2016年5月，患者主訴疼痛，被診斷為乙狀結腸穿孔，進行了緊急手術治療，由於胃腸道穿孔是貝伐單抗治療引發的罕見不良事件，這種事情發生，也即不能在繼續化療。

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• 2016年8月選擇使用PD-1抑製劑作為二線治療，儘管治療了3個療程，但是仍然不能很好地控制腫瘤。右側胸腔積液開始緩慢增加。出現了一些轉移病灶。對胸腔積液，轉移病灶取活檢的病理診斷為小細胞肺癌（SCLC）。血液腫瘤標誌物NSE等上升為117.6ng/ml。患者改用阿黴素進行三線維持治療。

對於這個案例，我們可能會思考這究竟是為什麼？

可能的機制一：最初腫瘤就是混合型的，也就是非小細胞肺癌和小細胞肺癌混合的，只是最開始小細胞肺癌的成本很少，所以病理診斷結果NSE、CD56和synaptophysin也都是陰性。但是在治療時，可能是在多西紫杉醇聯合貝伐單抗化療時，非小細胞肺癌的癌細胞數量減少，而小細胞肺癌的癌細胞數量增加。慢慢地就成了小細胞肺癌。

可能的機制二：這個從非小細胞肺癌向小細胞肺癌的轉化，其實是納武單抗這個藥物造成的。但是具體機制不是很清楚。

研究者認為這一轉化可能更多的是在納武單抗治療時發生的，其推理依據：

1. 多西紫杉醇和貝伐單抗治療時，腫瘤做出了應答，不太可能獲得抵抗。一線化療後患者病灶縮小，腫瘤標誌物也降低。

2. 從第一次用藥，到第二次用藥的時間間隔的較長。

3. 雖然多西紫杉醇用了大概有20多年，沒有報道說多西紫杉醇可以引起肺腺癌向小細胞轉化的案例報道。

因此研究者認為這個轉化的原因可能是出在納武單抗。這篇文章的思想是，如很多情況下看似不對，就取組織做個活檢看看，是否有新的耐葯基因突變，還在看是否有病理轉化的，即浪費時間，還浪費樣本和機會。

您可能已經從文章中看到，患者只做了EGFR和ALK並且顯示是陰性，那麼他是否可以擴大基因檢查範圍，這樣是否就知道這個癌症患者的驅動突變，有可能是ROS1、RET或者MET等等，那樣患者就可以使用靶向治療，這種情況下是不是患者獲益更好？

如果真是最開始就明確了是混合型的，非小細胞肺癌和小細胞肺癌是混合的，那麼怎麼治療好呢？是通過靶向藥物或化療，把那些對治療敏感的癌細胞都殺死了，就只剩下小細胞肺癌的癌細胞了？如果是靶向治療一段時間的肺腺癌，然後再去化療集中治療小細胞肺癌，這會不會更好呢？

參考文獻：

Takuma Imakita，et al., Small cell lung cancer transformation during immunotherapy with nivolumab: A case report, Respiratory Medicine Case Reports 21 (2017) 52-55