合併MET擴增的EGFR敏感突變型晚期NSCLC病例解析

來源：腫瘤資訊

【35 under 35】風采展示第二輪已經開始啦！本輪正經名叫「病例實戰分析」，不正經名叫「互相傷害」，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個有意思的病例，並就病例提出一個問題，形成一個病例庫！然後100位入圍選手從病例庫中任意選擇一個非自己提供的病例進行解讀並回答問題！最後，我們將呈現病例+別人的點評+病例提供者自己的點評，同步展示！

100位小夥伴已將自己的病例提交，並提出了問題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！

患者男性，62歲，「因痰中帶血1周」於外院行胸部CT提示「右肺佔位」，於2015年8月27日收入院。

入院評估：

一般情況及體格檢查：PS評分0分，血壓120/75mmHg。皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及腫大；右中肺局部呼吸音減低，余雙肺呼吸音清，心臟聽診、叩診無異常；腹平軟，未及明顯腫塊，無壓痛及反跳痛，肝脾下界未觸及。

既往史：高血壓病史20餘年，最高血壓150/95mmHg，目前口服「尼群地平」、「阿替洛爾」，血壓可控制在110-120/70-80mmHg。

入院檢查：血、尿、糞常規，肝腎功能，凝血功能，傳染病未見明顯異常。肺癌相關腫瘤標誌物CEA 3.68ng/ml、NSE 19.98ng/ml、CY211 12.77ng/ml。

胸部增強CT：右肺中葉腫塊，最大橫截面106*76mm，考慮肺癌；右肺散在結節，考慮轉移；右

側腎上腺增粗，左腎上腺見腫塊影，最大橫截面37*15mm，考慮轉移。

腦部平掃+增強MRI：左側顳葉，右側頂葉斑點影，考慮缺血性改變；右側額葉靜脈畸形；兩側篩竇、上頜竇炎症。

腹部彩超：未見異常。

鎖骨上及頸部淋巴結綵超：無腫大淋巴結。

全身骨ECT：右前第5、6、7肋骨，胸12和腰3椎體骨質代謝活躍。

胸腰椎MRI：1.胸腰椎退行性變；2.胸12椎體壓縮性骨折；3.腰4-骶1椎間盤變性、膨出。

CT引導下肺穿刺活檢病理結果：（右肺）低分化腺癌。免疫組化CK+，Vim－，CK5/6－，P40－，CK7+，TTF-1+，Ki-67+約50%。

肺癌八基因NGS檢測（包含EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、RET、ERBB2、MET）：EGFR 21外顯子L858R突變，突變丰度 45.1%；MET基因拷貝數擴增，CN=4.7 。

問題：該患者下一步應該選擇何種治療？依據是什麼？

此病例共有2位入圍選手點評，分別為50-邵宜、58-吳芳；病例提供作者為：26-張國偉。詳情如下：

點評醫生簡介：50-邵宜

點評內容分享：

根據患者病史、影像學及病理檢查結果，IV期肺腺癌診斷明確。首先進行基因檢測尋找可能的治療靶點，二代測序結果顯示，患者具有EGFR 21外顯子L858R突變，並且檢測出MET基因拷貝數增加。

上世紀90年代，肺癌中MET通路異常得以發現。近年來，MET 14外顯子突變和MET擴增被認為是NSCLC具有驅動性的基因改變。MET拷貝數增加有兩種不同的途徑：染色體多體型和真正的基因擴增，前者主要來自於7號染色體的多拷貝，不屬於癌基因改變，而真正的擴增來自於局灶或區域基因的複製，因此不同於染色體多體型，MET擴增才是真正的驅動癌基因活化。隨著熒光免疫雜交技術（FISH）的應用，MET和7號染色體著絲點部分（CEP7）比值（MET/CEP7）可用來鑒別染色體多體型和真正的擴增[1]，因此，此病例應行FISH檢測MET情況，以明確患者是否具有真正的MET擴增。儘管MET/CEP7≥1.8就可說明存在MET擴增，但進一步分析顯示，高水平的MET擴增（MET/CEP7）較少出現和其他基因共突變情況，並和MET抑製劑療效相關，因此，「MET擴增陽性」通常被定義為FISH MET/CEP7≥5[2]。

MET擴增和一代EGFR TKI的獲得性耐葯相關[3]，15%-20%獲得性耐葯是通過MET擴增作為旁路活化機制，通過ERBB3依賴的PI3K途徑，繞過EGFR抑制而產生。聯合抑制EGFR和MET治療獲得性耐葯EGFR突變NSCLC的試驗已在進行，一項MET抑製劑INC280聯合吉非替尼治療一/二代EGFR TKI耐葯的MET陽性(IHC 3+，或IHC 2+且基因拷貝數≥5)患者的Ib/II期研究中，65名評估療效患者，ORR 18%，DCR 80%，表現出較好的臨床活性[4]。

而原發的MET擴增發生於約3%EGFR突變患者，可導致EGFR TKI原發性耐葯[5]。一些個案報道和初步臨床試驗證實聯合EGFR和MET抑制似乎也可克服MET導致的EGFR TKI原發性耐葯。JTO上曾報道一例肺癌患者，基因檢測示EGFR 21外顯子突變， FISH確定MET擴增（MET/CEP7＞15），患者使用厄洛替尼4周後進展，改為厄洛替尼+克唑替尼治療。由於之前I期研究表明同時給予克唑替尼時，厄洛替尼血液濃度增加，因此給厄洛替尼100 mg Qd+克唑替尼250 mg Qd減量治療，5周后評估病灶反應顯著，不良反應只有1度皮疹和腹瀉。今年ASCO的壁報公布了一項厄洛替尼聯合MET抗體emibetuzumab（Emi）一線治療EGFR突變NSCLC的隨機II期研究，141名患者隨機接受厄洛替尼+Emi或厄洛替尼單葯治療，中位PFS分別是9.3 vs 9.5個月，而亞組分析顯示，MET高表達患者，PFS是15.3個月，中位OS分別是未達到vs 20.6個月[ASCO 2017 摘要9019]。MET蛋白高表達和高水平擴增相關[02]，因此對於具有EGFR和MET基因共改變患者，EGFR和MET的聯合抑制可能有效。

綜上，對此患者建議行FISH明確有無真正的MET擴增。如果沒有，可行EGFR TKI單葯治療；如果同時存在MET擴增，可能存在EGFR TKI原發耐葯，可考慮行EGFR和MET的聯合抑制治療，或行化療。

點評醫生簡介：58-吳芳

點評內容分享：

治療策略

一、一線治療首選一代或二代EGFR-TKI，如：吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，阿法替尼。如在充分取得患者的理解下，也可EGFR-TKI聯合METi（克唑替尼）作為一線治療。

二、若單用EGFR-TKI，則一月後複查，同時可通過動態血檢來監測EGFR突變及MET擴增的丰度變化，若療效評價為CR、PR或SD則可以繼續單葯EGFR-TKI，若PD則EGFR-TKI聯合METi（克唑替尼）治療或培美曲塞+鉑類化療+/-貝伐珠單抗。

三、雙膦酸鹽藥物如唑來膦酸抑制骨轉移，若靶向治療及唑來膦酸處理后骨痛仍難以緩解，可考慮骨轉移灶的放療。

治療依據

患者62歲男性，臨床診斷為：原發性支氣管肺癌（右中肺 周圍型 低分化腺癌 T4NxM1c IV期 L858R突變/MET擴增）並肺、骨、腎上腺轉移。

一、首選EGFR-TKI的依據

基於IPASS、First-SIGNAL、NEJ002、WJTOG-3405、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6、CONVIENCE等研究，目前NCCN指南及CSCO指南均一類證據推薦EGFR敏感性突變的晚期NSCLC首選一代或二代EGFR-TKI治療。

二、EGFR-TKI聯合METi的依據

1、MET擴增是EGFR-TKI獲得性耐葯的機制之一

EGFR敏感性突變如19del和L858R，對EGFR-TKI具有很有的反應。但1年左右往往會出現耐葯。目前已知的主要分子機制有EGFR二次突變，肺癌表型改變，旁路激活等。大量研究證實MET擴增是導致第一代或第三代EGFR-TKI繼發性耐葯的旁路激活機制之一[1]，約佔繼發性耐葯的5%-20%，對於這類患者，若要克服耐葯，需要採用EGFR-TKI聯合 MET TKI的治療策略，相關臨床試驗見后。

2、原發性MET擴增可能是EGFR-TKI原發性耐葯的機制之一

原發性MET擴增見於1-3%的晚期肺腺癌中，同時出現EGFR敏感性突變和MET擴增的病例非常罕見，目前僅有個案報道，尚無相關臨床研究。Nemoto等[2]2015年在ICCJ上報道了一例EGFR L858R突變伴MET擴增的肺癌病例，76歲肺腺癌，吉非替尼治療40天PD，換厄洛替尼20天後疾病進展，患者死於呼吸功能衰竭，提示EGFR-TKI對於伴有MET擴增的EGFR敏感性突變患者療效差。Gainor等[3]2016年在JTO上報道了一例EGFR突變伴MET擴增的肺腺癌病例，採用厄洛替尼150mg Qd，4周后評價療效PD，改為厄洛替尼100mg Qd+克唑替尼250mg Qd，6天後患者咳嗽完全緩解，5周複查CT，評價療效PR。Bahcall等[4]2016年在Cancer Discov上報道了一例EGFR 19del突變晚期肺腺癌，對一代及二代EGFR-TKI均原發耐葯，基因檢測提示同時存在MET擴增，採用三代EGFR-TKI聯合I型METi（Savolitinib），腫瘤顯著縮小，8個月後出現耐葯，基因檢測提示新發的METD1228V突變，換用一代EGFR-TKI聯合II型METi（Cabozantinib）后再次有效。而在本團隊的在近期的肺癌診療過程中也遇到過一例血檢L858R突變（丰度4.12%）伴MET（CN=2.31）擴增的肺癌患者，埃克替尼一線治療20天後即出現疾病進展，再次血檢提示L858R突變（丰度17.44%）伴MET（CN=3.53）擴增，建議患者埃克替尼聯合METi克唑替尼，患者堅決拒絕繼續口服埃克替尼，單葯克唑替尼，一月後評價療效PR。雖然目前對於原發性MET擴增與EGFR敏感性突變的相互作用還並不完全清楚，但從有限的證據提示：原發性MET擴增可能也是EGFR-TKI原發性耐葯的機制，但此時EGFR 通路仍然活躍，所以，EGFR-TKI與METi的聯合治療可能是這類患者很好的選擇。但由於目前尚缺乏MET擴增引起EGFR TKI原發耐葯患者的臨床研究，而我國目前上市的METi僅有克唑替尼，臨床研究已證實其用於MET擴增NSCLC的有效性，但在我國尚未獲批治療MET陽性NSCLC患者，同時價格昂貴，所以採用聯合治療作為一線治療必須與患者充分溝通並取得其理解。

3、EGFR-TKI與METi聯合治療的相關研究

目前主要集中在EGFR-TKI繼發性耐葯的患者中。NCT01610336研究中METi（INC280）聯合吉非替尼用於TKI治療后的EGFR敏感性突變伴MET擴增晚期NSCLC患者。NCT1866410研究中為cabozantinib聯合厄洛替尼。NCT01900652研究為LY2875358聯合厄洛替尼。

病例提供作者簡介：26-張國偉

病例提供作者自評：

該患者屬於EGFR敏感突變的晚期NSCLC，按道理來講治療毫無懸念——首選EGFR TKI。但偏偏，NGS檢測發現了同時存在的另一個基因改變：MET基因擴增。

MET是一種發現於1984年的原癌基因，位於7號染色體的長臂，編碼同名跨膜蛋白，其配體為肝細胞生長因子（HGF），HGF/MET信號通路信號通路是調節細胞增殖、分化和運動的重要通路，其異常的激活可導致多種腫瘤的發生和發展。目前認為在肺癌中MET的活化形式可能包括MET 14外顯子跳躍突變、MET擴增、MET過表達，這三種情況可能存在內在聯繫——比如突變和擴增可能會導致過表達，但也可能各自獨立。

著眼於該病例，我們暫時撇開其他，著重來談一談MET擴增。筆者將MET擴增可能出現的情境歸納為3種：1、在EGFR TKIs繼發性耐葯時檢測出的MET擴增：這種情況約佔EGFR TKIs繼發性耐葯機制的20%（僅次於T790M）；2、單獨出現的原發性（de novo）MET擴增，這種情況不同文獻報道發生率在2%-20%；3、與其他驅動基因同時出現的de novo MET擴增，主要是與EGFR突變同時出現——也就是本病例的情況，發生率約3%。

MET擴增的界定目前還沒有一個統一的方法和標準:檢測方法包括FISH、基於PCR的方法、NGS等；所取cut-off值從GCN（Gene copy number）>1.31到GCN>5不等【1】。而在克唑替尼治療原發性MET擴增的I期臨床試驗中採取了這樣一種界定方式【2】：1.8≤MET/CEP7≤2.2為低度擴增， 2.2≤MET/CEP7≤5稱為中度擴增，MET/CEP7>5為高度擴增。什麼意思呢？所謂MET/CEP7是MET拷貝數和7號染色體計數的比值，MET的擴增可能由兩種情況引起（見下圖）【1】：其一是7號染色體數目的增加（也就是多倍體）、其二是單純的該基因位點的拷貝數增加，也就是真性擴增。有觀點認為多倍體形式的GCN增加，並非真正的驅動基因，而這種情況反而佔了所謂「擴增」的多數。因此採用MET/CEP7比值可以排除多倍體的影響，甄別出真正的擴增。

（圖片來源：Kawakami H, Cancers, 2014）

從以上回歸到我們的病例當中，該患者MET的GCN為4.7，這個數值究竟屬於低度、中度、還是高度擴增？另外NGS並不能區分該拷貝數的增加是來自於多倍體還是真性擴增，它在該患者腫瘤的發生髮展中是否起到驅動基因的作用？這是我們所不明確的。

另外，在以上MET擴增出現的3種情境中，我們有前瞻性的證據表明de novo擴增MET抑製劑有效[2]、MET擴增導致的EGFR TKIs耐葯者應用EGFR TKI聯合MET抑製劑有效[3]，但唯獨在本例的情況中，並無證據。吳一龍教授團隊2015年在ASCO發表的一篇摘要中[4]，回顧性分析了原發性MET過表達與EGFR敏感性突變同時存在時EGFR TKI的療效，同時用FISH做了MET擴增，其中僅有的2例MET擴增合併EGFR突變的患者中，1例PR，1例SD。

綜上所述，筆者認為對於該患者我們有幾個不確定如下：

MET擴增GCN=4.7究竟如何界定：低、中、高擴增？多倍體？真擴增？

原發性MET擴增與EGFR突變同時存在EGFR TKIs有效與否？

MET抑製劑在這類患者中的療效如何？

因此，再綜合對於EGFR+MET抑製劑聯合治療不良反應的擔心、以及經濟方面的考量，筆者認為先選擇EGFR TKI應用，並密切觀察癥狀和影像學變化，若無效，則聯合MET抑製劑克唑替尼；若有效，則用至病情進展后重新行組織或血液的NGS檢測，若MET擴增仍然存在，則於該時聯合克唑替尼。

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參考文獻

以上所有點評參考文獻略。

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