腎移植已成為終末期腎衰竭的首選治療，而抗體介導的排斥反應（AMR）是慢性移植物失功的重要原因。Terasaki於2003年提出了排斥反應的體液免疫理論，認為抗體尤其是供體特異性抗體（DSA）是引起同種移植排斥反應的重要原因。移植專家APP現常駐三名移植醫生限時免費諮詢，還可以提問題跟其他移友交流，最重要的是醫生也會看的哦。

1、供體特異性抗體的類型

DSA包括移植前預存DSA和移植后新生DSA（dnDSA）。輸血、妊娠和器官或組織移植接觸同種異體人類白細胞抗原（HLA），能誘導個體產生HLA抗體，因此移植等待者可能在移植前產生預存DSA，與移植后的超急性排斥反應密切相關；而在移植后才產生的，並且直接針對移植物的HLA抗原的抗體是dnDSA，預示著抗體介導排斥反應的開始。

（1）、 產生機制及危險因素

在輸血、妊娠和器官或組織移植接觸同種異體HLA后，HLA經抗原提呈細胞內吞被分解為短肽，進而提呈給CD4+輔助性T（Thelper，Th）細胞，後者活化，刺激B細胞分泌抗體，此即DSA的產生過程。在移植后7～14d，約有半數的高致敏受者血清DSA水平快速上升，導致急性體液性排斥反應，這可能是記憶性B細胞在腎移植中再次遇到抗原刺激分化為漿細胞所致。DSA在短暫性快速上升後會出現不同程度的下降甚至消失，其原因可能是漿細胞發生凋亡，移植物對DSA的吸收，或血清中存在抑製漿細胞的物質。因此，移植后血清DSA的水平並不能反映當時的抗體產生量。

雖然預存DSA和dnDSA的產生機制類似，但預存DSA和dnDSA的危險因素並不相同。移植前患者預存DSA產生的危險因素包括輸血、妊娠和再次移植，而HLA錯配、年輕受者、

患者依從性差則是dnDSA的主要危險因素。此外，有學者提出免疫抑製劑的選擇亦是dnDSA產生的重要危險因素之一。將環孢素（CsA）轉換為依維莫司更容易發生dnDSA。與他克莫司（FK506）組（26例）比較，CsA組患者（56例）更容易產生dnDSA。服用硫唑嘌呤的受者，其dnDSA的發生率明顯高於服用嗎替麥考酚酯（MMF）的受者。

（2）、 預存供體特異性抗體對移植結果的影響

預存DSA的發生率約為14%～18%，對腎移植結果的影響與DSA的類型和強度有關。預存DSA與體液性排斥反應、細胞性排斥反應的發生，及移植物存活率降低有明顯相關性。Kanter等還發現預存DSA與慢性排斥反應及更差的移植結果有關，Ⅱ類DSA陽性導致移植預后更差。當補體依賴淋巴細胞毒性試驗（CDC）陰性時，低水平的預存DSA與AMR相關，與急性細胞性排斥反應無相關性。平均熒光強度（MFI）越高，AMR的風險越大。

①低危：判斷依據為供體特異性抗體（DSA）較少，平均熒光強度（MFI）較低。一項發表在《新英格蘭醫學雜誌》的報道顯示，與巴利昔單抗相比，給予rATG的患者活檢證實的急性排斥反應（BPAR）發生率顯著更低；②中危：對比存在抗HLA-CDSA 的腎移植受體與無DSA但群體反應性抗體（PRA）>0的受體的研究顯示，抗HLA-CDSA的患者的急性抗體介導的排斥反應（AMR）發生率顯著高於對照組。提示，HLA-C和HLA-DP在內皮細胞的表達雖然較低，但如果存在，AMR發生率依然較高，移植物存活率降低；③高危：如果第二次接受移植的年輕患者，並存在預存抗HLA抗體，至少包括一種DSA。針對高免疫風險腎移植受者的研究顯示，rATG組患者BPAR發生率僅為達利珠單抗的約一半，移植腎功能延遲恢復（DGF）的發生率也顯著更低。研究表明，腎移植後接受rATG誘導治療的患者dnDSA和ABMR發生率顯著更低。

（3）、 新生供體特異性抗體對移植結果的影響

dnDSA的出現會加促抗體介導的損傷和移植物丟失，尤其是HLA-DQDSA。相對預存DSA而言，移植后dnDSA的MFI值越高，提示AMR的發生率越高。dnDSA在慢性排斥反應中亦起著重要作用。出現dnDSA的受者依臨床情況可以分為以下3類：急性移植物失功，即受者在兩個月內血清肌酐（Scr）上升超過25%，其dnDSA的產生時間也是移植腎失功的開始時間；慢性移植物失功，即受者24h尿蛋白定量超過0.5g或在移植后兩個月Scr上升超過25%，其dnDSA產生至臨床上移植物失功的時間平均為9個月；腎功能穩定，無移植物失功，其dnDSA是在日常檢查中監測到的。

dnDSA會影響移植腎功能且明顯降低移植物的存活率。在一項評價移植患者dnDSA的回顧性研究中，出院后隨訪期間（平均4.3年），dnDSA陽性組患者的Scr水平明顯升高，而群體反應性抗體（PRA）陽性但非DSA陽性組患者的Scr水平無明顯變化。關於dnDSA對移植物生存影響的研究報道，相對HLAⅠ類DSA多次出現，HLAⅡ類DSA的移植腎受者預后更差。dnDSA的存在使移植物失功的風險提高10倍。dnDSA的產生時間是決定移植腎生存的重要因素之一，移植后1年內產生的dnDSA至移植物失功的潛伏時間為5.1年；移植后1年之後才產生的dnDSA導致移植物丟失率較低，這類受者80%在移植后10年腎功能依然正常。HLAⅠ類DSA產生時間較早（移植后6.6個月），主要與急性移植物丟失有關，而HLAⅡ類DSA產生較晚（移植后12.5個月），主要與慢性移植性腎小球病有關。

2、免疫損傷的機制及病理改變

AMR常常伴隨著急性細胞排斥反應的發生，這兩種排斥反應相互影響和促進。急性細胞排斥反應導致的炎症損傷可能會上調HLA，導致被受者B細胞識別的幾率升高，從而提高DSA產生量。Willicombe等在147例移植后發生細胞性排斥反應的患者中發現，37.4%的受者移植腎存在DSA或C4d沉積，這些受者比單純發生細胞性排斥反應的患者預后更差。Moreso等報道早期亞臨床細胞性排斥反應與慢性AMR的晚期發展有關。因此，細胞炎症似乎是隨後產生dnDSA和慢性AMR發展的一個危險因素。Reeve等報道干擾素（IFN）-γ誘導的轉錄與細胞性排斥反應有很強的相關性。移植腎上皮細胞持續表達的主要組織相容性複合體Ⅰ和Ⅱ能被IFN-γ上調。因此，我們可以假設在細胞性排斥反應中腎小管周圍毛細血管在IFN-γ的誘導下，上調HLA抗原，隨後活化B細胞，提高dnDSA的產生量。

早期的Banff標準中，AMR的診斷依據是存在DSA並伴隨特定的組織病變以及有C4d沉積。在關於血清DSA陽性的發生率與特定組織損傷的關係的研究中，Hidalgo等發現在移植後晚期更多的患者（34%）在檢出dnDSA的同時，活檢出現微循環炎症改變，如腎小球腎炎、毛細血管炎、C4d沉積等，提示dnDSA會加重微循環損傷。在2007年的Banff標準中，AMR的診斷需要有C4d沉積，但Sis等發現即使沒有C4d沉積，內皮細胞特定基因的表達和血清中的DSA也能引起抗體介導的損傷，這也稱為C4d陰性的AMR。隨後，越來越多的研究發現C4d對AMR診斷並非完全特異，因此2013年的Banff會議對AMR的診斷標準進行了修改：存在血清DSA和組織損傷，並有C4d沉積或者移植物活組織檢查（活檢）內皮損傷中特定基因轉錄增加。

3、排斥反應的治療和預防

目前對於DSA相關AMR的預防和治療的策略主要有：通過血漿置換清除抗體；通過聯合抗CD20抗體（利妥昔單抗）+FK506+MMF或單用蛋白酶體抑製劑硼替佐米來抑制B細胞，減少抗體的產生；利用補體C5單克隆抗體依庫珠單抗阻斷補體活化；靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）；脾臟切除。

（1）、 急性AMR的治療

暫時還沒有治療急性AMR的國際指南，僅改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes,KDIGO）推薦單獨或聯合使用腎上腺皮質激素（激素）、血漿置換、IVIG、利妥昔單抗或者B細胞抗體藥物來治療急性AMR。很多研究報道，單獨使用血漿置換或聯合低劑量IVIG、單獨使用高劑量IVIG對急性AMR有一定的治療效果。但在這些研究中，血漿置換液種類、劑量以及置換次數，IVIG給藥量和給葯時間都各不相同，這給治療規範化帶來一定的難度。已有研究在此基礎上嘗試聯合

利妥昔單抗、依庫珠單抗或者硼替佐米，來改善急性AMR的預后，其中關於聯合利妥昔單抗的研究最多。Lefaucheur等報道，與單獨使用高劑量IVIG組相比，聯用利妥昔單抗+血漿置換+IVIG治療組的移植物第3年的存活率從50%上升到90.1%。但綜合其它相關研究，利妥昔單抗的治療效果依然存在爭議。雖然有很多研究報道硼替佐米對急性AMR有治療效果，但其不良反應卻不能忽視。關於使用依庫珠單抗治療急性AMR的研究很少。Stegall等報道，依庫珠單抗能降低急性AMR的發生率，但對移植后DSA的產生沒有影響，此外延長依庫珠單抗的使用時間，對慢性AMR發生率並無改變。

脾臟切除術是治療頑固性急性排斥反應的最後手段。目前已有至少3項研究報道脾臟切除術能有效治療頑固性急性AMR，但僅在硼替佐米和依庫珠單抗不能有效治療頑固性急性AMR的情況下，才推薦使用脾臟切除術。

目前研究推薦，對於急性AMR治療的第一步是選擇激素衝擊療法或者用血漿置換、IVIG來清除抗體；第二步是使用硼替佐米或利妥昔單來治療持續性移植腎功能減退。最後再採用依庫珠單抗和脾臟切除術。

（2）、AMR的治療

相對急性AMR，慢性AMR發生時間晚，進展緩慢，而且伴有dnDSA會影響其預后。目前報道對慢性AMR有治療效果的方法有IVIG聯合利妥昔單抗，但只有部分患者的DSA水平會下降，而且對於伴有大量蛋白尿，嚴重腎小管炎以及曾發生過急性AMR的慢性AMR患者，其治療效果很差。

有數項研究對慢性AMR提倡預防性的治療方案。Trivedi等在11例患者移植后給予硼替佐米治療，治療22d後有9例dnDSA水平下降。Trivedi認為，早期使用硼替佐米可以避免慢性抗體介導的損傷的發生，此項研究為蛋白酶體抑製劑能有效控制DSA的產生提供了進一步的證據，但尚需長期的臨床數據支持。

目前對伴有dnDSA的慢性AMR患者的治療效果不理想，關於該類患者的治療研究很少。Wiebe等報道，常規免疫抑製劑、IVIG和激素衝擊對dnDSA和組織病理均無改善。Walsh等報道，晚期慢性AMR幾乎都存在Ⅱ類DSA，這些受者會產生針對B細胞或漿細胞治療的免疫耐受。

（3）、 AMR的預防

移植前檢測有預存DSA的高致敏受者通常移植預后較差，通過脫敏可以降低這一類患者的免疫風險。目前的脫敏方案主要有注射高劑量免疫球蛋白或者進行血漿置換並注射低劑量免疫球蛋白。

血漿置換是目前預防AMR最為成熟的技術。血漿分離置換技術能快速有效地移除有害的血液成分，但必要的蛋白成分（如凝固因子和白蛋白）也伴隨著抗體被一起移除。而A蛋白免疫吸附能夠選擇性地移除抗體，阻止有用的血漿成分丟失。

雖然現有的脫敏方案能明顯改善患者和移植物的存活率，但脫敏后移植AMR的發生率依然很高。Vo等嘗試聯合脫敏和利妥昔單抗來降低AMR的發生率，研究顯示相對用血漿置換、IVIG脫敏的AMR患者，聯用利妥昔單抗的患者脫敏效果改善，有效抑制移植后DSA的反彈並預防AMR和移植性腎小球病。但在2015年的美國移植大會上，Duerr報道聯用利妥昔單抗並不能增強硼替佐米對移植腎存活的改善效果，反而會增加不良反應發生率。很多新葯被嘗試用於降低AMR的發生率，例如依庫珠單抗和硼替佐米。依庫珠單抗對C5有高親和力，能阻斷C5裂解成促炎因子，從而抑制DSA介導的免疫損傷。依庫珠單抗本身並不會抑制DSA的產生，但能使AMR的發生率下降。Stegall等在對高致敏患者傳統的脫敏方案的基礎上使用

依庫珠單抗，移植后急性AMR的發生率由41.2%降至7.7%，但對慢性AMR沒有預防作用。已經有很多研究發現以硼替佐米為基礎的脫敏療法能夠明顯降低HLA抗體水平，並有望代替IVIG。

4、總結

綜上所述，由於目前尚沒有治療急性AMR和慢性AMR的有效方法，通過DSA監測來預防AMR具有重要臨床意義。移植后DSA的監測有利於早期發現體液排斥反應，對患者進行藥物預防和治療，當受者存在DSA發生的危險因素時，應維持充分的免疫抑制。由於受者的依從性與DSA的產生密切相關，臨床上應引起重視。