編譯：阿文 來源：腫瘤資訊

Science雜誌評選癌症免疫療法為2013年度最重要的科學突破。近年來以抗PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑製劑在癌症治療領域取得了巨大的成功，尤其在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部磷癌等。頭頸部腫瘤90％以上為鱗狀上皮細胞癌，根據GLOBOCAN2012頭頸部鱗癌在全球居癌症發病率第七位，每年新發病例超過60萬；一線標準治療后出現疾病進展或對順鉑耐葯的患者對後續治療（例如甲氨蝶呤、西妥昔單抗或紫衫類）效果很差。2016年8月5日，美國FDA批准Pembrolizumab用於鉑類化療中或化療后疾病進展的複發、轉移性頭頸部鱗癌（HNSCC）；之後FDA於2016年11月10日批准Nivolumab用於鉑類化療中或化療后疾病進展的複發或轉移性頭頸鱗狀細胞癌患。本文概要介紹免疫治療(目前主要為抗PD-1/PD-L1單抗)在晚期頭頸部鱗癌的進展。

一、頭頸部鱗癌疾病背景及研發原理：

頭頸部腫瘤90％以上為鱗狀上皮細胞癌，最常見的為口腔癌、咽癌、喉癌。根據GLOBOCAN2012頭頸部鱗癌在全球居癌症發病率第七位，每年新發病例超過60萬[1]。在美國2016年估計有新發頭頸部鱗癌61,760例，導致死亡13,190例[2]。在中國，一項來自全國72個腫瘤登記處的流行病學調查結果顯示口腔癌及咽喉癌的發病率為3.28／100000，死亡率為1.37／100 000；鼻咽癌的發病率為3.61／100 000，死亡率為1.99／100000。目前病因學研究表明吸煙及嗜酒仍是頭頸部鱗癌的常見危險因素。在西方，HPV感染與口腔癌的發生密切相關；而在中國，HPV感染髮生率較低。因此，在不同的國家和地區，頭頸腫瘤分子流行病學的差異仍是目前的研究重點之一[3]。

頭頸部鱗狀細胞癌占所有的頭頸部癌症的大約90%以上，早期頭頸部鱗癌通過手術和(或)放療可以取得很好的療效。有超過50%的患者處於Ⅲ期及以上（局部晚期或轉移），疾病進展和複發可能性大。轉移性頭頸鱗癌的相對5年生存率＜38%；而對於複發或轉移性Ⅳ期疾病，5年生存率僅有4%。

化療在局部晚期或轉移性頭頸部鱗癌治療中的作用：頭頸部鱗癌對化療敏感。20世紀80年代，順鉑被引入臨床，其療效明顯優於傳統的化療葯，不僅體現在近期療效上，更表現為改善患者的長期生存率。順鉑、氟尿嘧啶、平陽黴素、氨甲蝶呤是廣泛用於局部晚期或遠處轉移的頭頸部鱗癌的一線化療藥物。90年代，含鉑兩葯化療方案如順鉑聯合氟尿嘧啶等成為標準一線方案。隨後，紫杉類藥物的臨床應用，特別是加入到鉑類藥物的聯合化療方案中，但和傳統的一線化療方案相比並未獲得生存期的優勢。近年來，三葯聯合治療方案的眾多隨機臨床研究同樣也未證明其有延長生存期的優勢。因此，化療在局部晚期或遠處轉移的頭頸鱗狀細胞癌的治療效果己進入平台期。90年代初期，Jeffrey等組織歐盟多個國家採用同步放化療法治療局部晚期頭頸鱗癌。從1990年至2000年間的隨訪臨床研究結果證實，只有不能進行手術治療的患者接受同步放化療才能得到10年生存獲益，包括複發、新發腫瘤的減少及10年生存率的提高。由於年代的局限性，全部病例均採用非鉑類化療方案聯合放療。至此，同步放化療治療模式成為局部晚期頭頸鱗癌的標準治療模式[4]。

已有研究表明表皮生長因子受體 (epidermal growth factorreceptor，EGFR)和相關配體轉化生長因子的高表達與腫瘤高侵襲性、高淋巴結轉移性、短期複發和生存密切相關。目前，針對此靶點有兩類藥物已應用於臨床，一類為大分子的抗體，另一類為小分子的酪氨酸激酶抑製劑(TyrosineKinaseInhibitor，TKI)。西妥昔單抗是人鼠嵌合型IgG1免疫球蛋白，作用機製為阻斷EGFR，致其發生內陷，從而喪失激活下游一系列通路的能力，達到治療的目的。西妥昔單抗、順鉑及氟尿嘧啶聯合治療（通常稱為EXTREME方案）是晚期頭頸部鱗癌患者的一線標準治療，中位總生存期為10個月[5]。但是一線標準治療后出現疾病進展或對順鉑耐葯的患者對後續治療（例如甲氨蝶呤、西妥昔單抗或紫衫類）效果很差：客觀緩解率大約為3%到13%。此外，複發的頭頸部鱗癌患者往往具有較高比例的腫瘤相關癥狀，包括疼痛、出血、呼吸和營養障礙等。這些癥狀不但阻礙了患者接受後續的解救治療，同時也嚴重損害了患者的生活質量。

二、免疫治療在晚期惡性腫瘤患者的早期探索：

（一）抗PD-1單抗Nivolumab在晚期實體腫瘤I期研究：Nivolumab的代號為BMS-936558（最早為MDX-1106或ONO-4538）；該研究結果於2012年於《新英格蘭醫學雜誌》發表 [6]

背景：Nivolumab是一種完全人源化的IgG4程序性凋亡因子(PD-1)免疫檢查點抑製劑抗體。

方法：本研究入組晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、去勢抵抗性前列腺癌、腎癌或結直腸癌患者；給予Nivolumab治療，劑量為每公斤體重0.1-10.0mg、每2周；每8周進行腫瘤緩解評估；患者接受研究治療直至疾病進展或完全緩解。

結果：截止2012年2月本研究共296例患者接受過研究治療；14%的患者出現3或4級治療相關不良事件，有3例死亡（肺相關毒性事件）；未能定義MDT。在非小細胞肺癌、黑色素瘤及腎癌患者均出現客觀緩解（完全或部分緩解）；各劑量組累計ORR為：非小細胞肺癌患者為18%（14/76），黑色素瘤患者為28%（26/94），腎癌患者為27%（9/33）。緩解持續時間比較長，在31例出現緩解的患者中20例緩解持續時間至少1年。

結論：抗PD-1單抗Nivolumab能夠在大約20%-25%的非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎癌患者帶來客觀緩解；不良事件可管理。（本研究為BMS資助；ClinicalTrials.gov登記號,NCT00730639）

（二）2012年在《新英格蘭醫學雜誌》同期雜誌也發表了關於抗PD-L1單抗BMS-936559在晚期實體瘤的I期研究，但最終抗PD-1單抗被BMS選擇進入進一步臨床開發[7]

方法：本研究為多中心I期研究，研究人群為選擇性晚期實體瘤患者（經病理證實的晚期非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、卵巢癌、結直腸癌、胰腺癌、胃癌或乳腺癌；在接受至少一線針對晚期疾病後出現腫瘤進展）；予抗PD-L1單抗BMS-936559（劑量從每公斤體重0.3mg到10 mg）：6周為一治療周期，每14天給予；直至患者出現完全緩解或確認的疾病進展。

結果：從2009年4月9日到2012年2月24日，該研究共納入207例患者接受抗PD-L1單抗治療（非小細胞肺癌75例、黑色素瘤55例、結直腸癌18例、腎癌17例、卵巢癌17例、胰腺癌14例、胃癌7例、乳腺癌4例）。中位治療持續時間為12周（範圍：2-11）。9%的患者出現經研究者判斷與研究治療相關的3或4級不良事件。在療效可評估的患者中，客觀緩解（完全或部分緩解）發生如下：52例黑色素瘤患者出現緩解9例、17例腎癌患者出現緩解2例、49例非小細胞肺癌患者出現緩解5例、17卵巢癌患者緩解1例）。在接受至少1年隨訪后，16例出現緩解的患者中，其中8例患者緩解持續時間至少1年。

結論：對於晚期實體瘤患者，給予抗PD-L1單抗可以產生持續的腫瘤緩解（ORR為6%-17%），包括：非小細胞肺癌、黑色素瘤與腎癌(該研究為BMS資助；ClinicalTrials.gov臨床試驗登記號：NCT00729664)。

三、抗PD-1單抗Nivolumab在晚期頭頸部鱗癌的III期驗證性研究CheckMate 141

憑藉III期研究的出色結果，美國FDA於2016年11月10日批准Nivolumab用於鉑類治療中或治療后疾病進展的複發或轉移性頭頸鱗狀細胞癌患者；該III期研究結果於2016年10月同步發表於《新英格蘭醫學雜誌》[8,9]

（一）抗PD-1單抗Nivolumab在晚期頭頸部鱗癌的III期驗證性研究：CheckMate 141研究主要結果

該研究入組了361例以往經過鉑類藥物治療失敗的複發頭頸部鱗癌患者，通過2:1的比例隨機接受nivolumab[程序性死亡分子1（PD1）單抗]治療，或者由研究者選擇治療方案（包括甲氨喋呤、多西他賽或者西妥昔單抗）。

結果顯示，與傳統的解救藥物相比，nivolumab不但改善了腫瘤緩解率（RR）（13.3%對5.8%），且顯著延長了中位總生存（OS）期（7.5個月對5.1個月, P =0.01）和1年生存率（36%對16.6%）。nivolumab與傳統治療患者的中位PFS期分別為2.3個月和2.0個月（P＝0.32），6月PFS率分別為19.7%和9.9%。可以說，在有關生存的亞組分析方面，幾乎所有的亞組均能從nivolumab的治療中獲益。

在安全性方面，nivolumab組的3~4級不良事件發生率為（13.1%），顯著低於傳統治療組（35.1%）。在生活質量方面，通過針對多個生存量表的分析，nivolumab組患者在體力、角色和社交功能方面均優於對照組患者，同時在某些藥物毒性相關癥狀方面也具有明顯的優勢。

（二）Nivolumab (Nivo)或標準方案治療複發轉移頭頸鱗癌的患者報告結果（PROs）：CheckMate141；在ESMO 2016年年會進行報告[10 ]

背景：鉑類難治性複發轉移頭頸鱗癌患者的中位生存期≤6個月，還要承受治療以及腫瘤本身造成的痛苦。因此，維持生活質量成為了重要的治療目標。CheckMate141(NCT02105636)是一項隨機開放性III期試驗，納入了361例鉑類難治性複發轉移頭頸鱗癌患者，以PRO數據作為探索性終點，比較nivo和標準方案(甲氨蝶呤，多西他賽或西妥昔單抗)的不同。我們在這裡報告第一次PRO的比較結果。

方法：分別在基線水平，第9周和治療間隔的第6周用EORTCQLQ-C30，QLQ-H&N35，EQ-5D量表評估生活質量。在EORTC分量表，一項臨床相關評分變化或不同計為10分。兩組的數據變化用協方差分析法（ANCOVA）分析。臨床相關評分下降時間（TTD）由比例風險回歸模型評估。

結果：nivolumab組和標準治療組的基線水平問卷完成率分別是~80%和~75%。15周后標準治療組的問卷完成率太低，沒有做平均差分析。共有129例患者在基線水平和後來的隨訪過程中完成了PRO問卷測試。Nivolumab顯著推遲了臨床相關評分下降時間TTD(雙側P<0.05)；體力，角色，認知和社會功能；疲勞；呼吸困難；失眠(EORTCQLQ-C30)和疼痛；感知問題；張口受限問題(QLQ-H&N35)。ANCOVA表明Nivolumab組在第9周和15周時，社會功能；疲勞；呼吸困難和食慾減退(EORTCQLQ-C30)還有疼痛和感知都比對照組有顯著改善。其他項目的平均值僅在15周時不同。

結論：通過4個月的隨訪，兩組間PRO數據的不同提示nivolumab治療的患者推遲了生活能力和癥狀的惡化。15周時的評估結果表明，nivolumab治療的患者維持生活能力的時間更長，治療過程中出現的疼痛，疲勞，呼吸困難更少。

四、抗PD-1單抗Pembrolizumab在晚期頭頸部鱗癌的探索:

2016年8月5日，美國FDA批准Pembrolizumab用於鉑類化療中或化療后疾病進展的複發、轉移性頭頸部鱗癌（HNSCC），劑量為200mg/3w[11]

根據美國FDA加速批准的規定，Pembrolizumab可以基於客觀緩解率（ORR）和持續緩解時間獲得新適應症資格。對於晚期頭頸部鱗癌患者，使用Pembrolizumab前無需檢測PD-L1陽性表達。

Pembrolizumab新適應症獲批的依據是KEYNOTE-012研究，給予入組的複發或轉移頭頸部鱗癌患者Pembrolizumab10 mg/kg/2w或200 mg/3w。該研究中共有174名可評價療效患者，由獨立監測委員會依照實體瘤評價標準RECISTv1.1對原始數據進行分析。 結果提示：客觀緩解率（ORR）為16%（n=28），完全緩解率（CR）為5%。中位緩解持續時間還未達到，但82%（23/28）的治療有效患者緩解持續時間超過6個月。疾病緩解與HPV感染無關。針對192名至少接受過一次治療的頭頸部鱗癌患者安全性評價發現，最常見不良反應是乏力、食慾減退、呼吸困難。臨床明顯的免疫相關不良反應包括肺炎、結腸炎、肝炎、腎上腺功能不全、糖尿病、皮膚毒性、肌炎、甲狀腺功能紊亂等。

但作為加速批准的條件，默沙東公司需要多中心隨機對照試驗來驗證Pembrolizumab對比標準治療的優效性，以總生存作為主要終點的隨機對照III期KEYNOTE040研究正在進行中。該研究的主要目的為比較Pembrolizumab對比標準治療（甲氨蝶呤、多西他賽或西妥昔單抗）對於一線鉑類化療失敗的複發或轉移性頭頸部鱗癌患者對於總生存的影響。主要入組標準為：經組織學或細胞學證實的複發或轉移性頭頸部鱗癌患者、既往一線鉑類化療失敗、有根據RECIST標準1.1定義的可測量病灶、可用於PD-L1檢測的腫瘤組織標本、ECOG評分0或1及充分的器官功能[12]。

五、展望：

通過上述2個藥物（Nivolumab和Pembrolizumab）的研究開發，免疫治療已經成為複發轉移頭頸部鱗癌解救治療的新選擇，而其與化療、靶向藥物以及其他免疫檢查點抑製劑如抗CTLA-4單抗的聯合治療研究正在進行中，其結果值得期待。

參考文獻

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2015. CACANCER J CLIN 2015;65:5–29.

2. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer Statistics in China,2015. CA CANCER J CLIN 2016.

3. 局部晚期／遠處轉移的頭頸部鱗癌的診治策略. 腫瘤藥學2016.

4. 局部晚期/遠處轉移的頭頸部鱗癌的診治策略 2016.

5. Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and NeckCancer .N Engl J Med 2008;359:1116-27.

6. N Engl J Med 2012;366:2443-54.

7. N Engl J Med 2012;366:2455-65.

8. FDA Press Release November 10, 2016.

9. N Engl J Med 2016;375:1856-67.

10. ESMO 2016.

11. BUSINESS WIRE--August 5, 2016.

12. NCT02252042.