5種用抗乙肝病毒藥物的不良反應
作者：上饒市第二人民醫院 肝病科 主治醫師 王春喜 擅長：慢性乙肝、丙肝等病毒性肝炎的治療
慢性乙肝患者服用核苷（酸）類似物抗病毒治療，大多數需要服藥五年或者十年以上，沒有達到停葯指針（比較理想的停葯終點是乙肝表面抗原轉陰），過早停葯大多數會複發。長期用藥不但要關注其耐葯率問題，還要監測其不良反應的發生。口服抗乙肝病毒藥物總體的安全性和耐受性良好，出現嚴重不良反應的畢竟是少數，但是在臨床應用中確實有少見、罕見的不良反應的發生，比如腎功能不全（主要見於阿德福韋酯治療）、低磷性骨病 （主要見於阿德福韋酯和替諾福韋治療）、肌炎（主要見於替比夫定）、橫紋肌溶解（主要見於替比夫定）、乳酸酸中毒（可見於拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定）等，應該引起適當關注。
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每天都在發生各種各樣的交通事故，我們照樣乘車、坐船和坐飛機；電老虎傷人的事情時有發生，我們照樣每天在用電......對於口服抗乙肝病毒藥物的不良反應，乙肝患者不需要過多擔心，畢竟發生率很低。但是確實又存在少數患者會出現比較嚴重的不良反應，對此我們有所了解、有所警惕，就能及時發現不良反應的苗頭，及時換用其他藥物，避免不良反應加重。按照上市的先後順序，下面列舉了五種藥物的不良反應，供乙肝患者參考。
拉米夫定是最早上市的口服核苷類似物，開啟了乙肝抗病毒治療的新篇章，是乙肝治療史上一個劃時代的藥物。拉米夫定最大的問題是耐葯率太高，極大限制了其長期使用，是一個很可能要退出乙肝治療歷史舞台的藥物。但是拉米夫定長期用藥的安全性非常好，我國乙肝指南沒有提及其安全性問題。美國乙肝指南提及其潛在的副作用可能有胰腺炎、乳酸酸中毒，其實發生率非常低。
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阿德福韋酯的不良反應主要是對腎臟近曲小管的損傷，可能出現肌酐升高、尿液B2微球蛋白升高、血磷降低、尿酸降低等。阿德福韋酯治療5年時，血清肌酐升高超過 0.5 mg/dl者達到3%，但是血清肌酐的升高是可逆性的，換藥后一般會逐漸恢復。長期用藥的患者應該警惕腎功能不全和低磷性骨病，特別是范可尼綜合征的發生。美國乙肝指南描述阿德福韋酯潛在的副作用如下：急性腎衰竭、范可尼綜合征、腎源性尿崩症、乳酸酸中毒等。阿德福韋酯因為價格低廉，耐葯率比較低，在我國廣泛使用，從大量的臨床用藥經驗來看，總體上安全性和耐受性是比較好的，腎臟損傷的發生主要在一些特定人群：有基礎腎臟病的患者；年齡較大，超過35歲以上；患有糖尿病；患有高血壓；有肝硬化的患者等。對於這些特定的人群，必須定期（每4---6個月）複查肌酐清除率、尿酸、血磷和尿常規和24小時尿液B2微球蛋白。阿德福韋酯抗病毒作用最弱，治療5年時的累積耐葯基因突變發生率為29%，有潛在的腎臟毒性，不建議長期使用，盡量及早換用一線抗病毒藥物比如恩替卡韋或者替諾福韋。
恩替卡韋是全球各大乙肝指南推薦的一線抗病毒藥物，治療五年的累積耐葯率只有1.2%。恩替卡韋的特點可以用「兩絕」來形容：絕少耐葯、絕少不良反應。恩替卡韋從2005年上市，用藥時間已經有11年，全世界長期使用恩替卡韋的患者估計超過千萬人，幾乎沒有嚴重不良反應的報道。恩替卡韋屬於妊娠C類藥物，不能用於孕婦。我國乙肝指南提及嚴重肝病患者有發生乳酸酸中毒的報告，應該引起關注。這種不良反應的發生其實極其罕見，恩替卡韋長期使用是非常安全的，是最安全的口服抗病毒藥物之一。
替比夫定的總體不良事件的發生率和拉米夫定相似，但是治療52周和104周時發生3--4級肌酸激酶升高的比例分別為7.5%和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%。有個案發生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報道，應該引起關注。本品與干擾素類合用可導致末梢神經病，應該列為禁忌。美國乙肝指南描述替比夫定的潛在副作用如下：肌酸激酶升高和肌病、周圍神經病、乳酸酸中毒。替比夫定也是一個比較有意思的藥物：可以保護腎臟、提高腎小球濾過率；可能有一定的免疫調節作用；妊娠B類藥物；不耐葯的患者有比較高的E抗原血清轉換率。對於干擾素治療失敗的患者，我經常建議患者直接改為替比夫定聯合阿德福韋酯治療，發現可以獲得更高的E抗原血清轉換率，和換用恩替卡韋單葯或者替諾福韋單葯相比，有顯著差異。
替諾福韋也是全球各大乙肝指南推薦的一線抗病毒藥物，2008年在國外上市，目前已經積累了8年的用藥經驗，替諾福韋是目前已知的抗乙肝病毒作用最強的藥物、零耐葯率、控制乙肝相關的炎症作用最強、逆轉乙肝相關的肝臟纖維化的作用最強和孕婦使用比較安全。在長期治療過程中，有2.%的患者發生血清肌酐升高超過0.5mg/dl, 1%患者肌酐清除率低於 50 ml/min，長期用藥的患者應該警惕腎功能不全和低磷性骨病的發生。對於既往有骨折經歷或者骨質酥鬆的患者，應該定期檢查骨密度。有個別患者會出現轉氨酶升高、頭暈、皮疹等。總體來說，替諾福韋長期使用的安全性和耐受性還是很好的。