來源：醫格

醫格公眾號：yigemed

作者丨張田鑫

心力衰竭簡稱心衰，指心臟結構或功能異常所導致的心室充盈和射血功能受損，最終導致心室泵血功能下降的一組臨床綜合征。心血管疾病如心肌梗死、缺血、高血壓或者遺傳性心肌病，發展至終末期階段均可導致心衰的發生，其病死率高，預后極其不良。心衰已成為影響全球健康的問題之一，並隨著老齡化的進程而逐漸加重。儘管在心衰藥物治療方面已經取得了顯著進展，對於疾病診斷後五年內死亡率進行統計，發現其仍高達50%。目前，傳統藥物治療已經被指南列為心衰的標準治療方案，但心衰的治療不僅僅是改善癥狀，更重要的是防止和延緩心室重構的發展。

傳統抗心衰藥物

心衰治療的最終目的是降低危險因素、改善心衰癥狀、減慢疾病進程並提高生存率，傳統抗心衰藥物包括β受體阻滯劑、利尿劑和腎素血管緊張素醛固酮系統（RAAS）拮抗劑。β受體阻滯劑通過抑制了交感神經系統的慢性激活，控制由過多的兒茶酚胺釋放所致的心衰癥狀（如呼吸急促，血壓升高或無力），利尿劑是高血壓和心衰的主要治療藥物，可快速改善心衰患者的癥狀和體征，RAAS系統拮抗劑對心血管系統的正常發育、功能穩態、電解質平衡的維持以及血壓的調節具有重要作用。

新型抗心衰藥物

2.1 作用於病理生理特徵的新型抗心衰藥物

2.1.1血管緊張素受體-腦啡肽酶抑製劑（LCZ696）

在藥物治療心衰方面，目前最有前途的為一種同時聯合了纈沙坦（RAAS系統拮抗劑）和腦啡肽酶抑製劑sacubitril作用的藥物，這種組合通常被稱為ARNi（血管緊張素受體-腦啡肽酶抑製劑）。ARNi類藥物是一種新型的神經-內分泌抑製劑，其可發揮雙重阻斷作用，主要用於抑制RAAS的不利作用，並同時防止肽類降解。一項最新的關於ARNi藥物LCZ696的研究表明，該類藥物相較於傳統ACEI類藥物依那普利，可更好地改善心衰患者及疾病進程；而猝死發生風險也大大降低。此外，接受LCZ696治療的心衰患者再入院治療的比例顯著降低，且接受強化抗心衰治療的比率也顯著降低。LCZ696耐受性較好，但其可引起腎損傷、高鉀血症、咳嗽，同時還可增加低血壓風險，這些不良反應雖發生率極低，但仍不斷引起臨床研究人員的重視。儘管越來越多的人開始關注其較少的不良反應，但對於該藥物相關研究仍為我們在臨床上使用ARNi類藥物治療提供了非常有力的證據。

2.1.2 非甾體類鹽皮質激素受體拮抗（Finerenone）

一種非甾體類MRAs，官方名稱為BAY94-8862。從一個IIa期臨床研究結果顯示，Finerenone同螺內酯一樣，可顯著降低射血分數減少的慢性心衰患者以及腎功能不全者患者的NT-proBNP水平，更重要的是，其可同時降低高鉀血症的發生率和腎功能惡化的發生。此外，在射血分數降低的慢性心衰患者、2型糖尿病患者和/或慢性腎臟疾病患者中，Finerenone 和依普利酮作用相同，可顯著降低NT-proBNP 的水平，但其還可適度降低患者的病死率以及心血管入院率[18]。一項III期臨床試驗目前正在計劃被用於評估Finerenone與依普利酮在治療慢性心衰合併糖尿病腎病患者的臨床價值。

2.2 作用於心臟β腎上腺素能信號通路的新型抗心衰藥物

2.2.1 帕羅西汀

在心衰患者中，G蛋白偶聯受體激酶2（GRK2）的活性和表達水平明顯升高，可通過使腎上腺素能信號通路失活和下調促進心衰進展，並最終損傷心肌收縮力，並促進心肌細胞的死亡。應用重要的調節基因治療方法抑制GRK2，可顯著改善臨床前動物心衰模型的功能性和形態學參數。最近，帕羅西汀作為一種抗抑鬱藥物，被證實同時具有GRK2抑制作用。在心肌梗死後老鼠模型中應用該抗抑鬱藥物2周，發現可顯著改善心功能，降低心肌纖維化，並可有效保留左心室結構。此外，與目前傳統治療藥物β受體阻滯劑相比，帕羅西汀可更有效的治療心衰，治療2周后停葯，心功能改善情況仍可維持。但是，目前仍不認為該類特殊藥物可被用於心衰患者，因其治療心衰劑量往往較常規用藥量增加。但該研究至少表明，該類小分子GRK2抑制類藥物是治療心衰的潛在藥物。

2.2.2 M119和Gallein

其他作用於GRK2-Gβγ的小分子藥物還包括M119和Gallein。通過異丙腎上腺微量滲透泵造成慢性β-ARs刺激而產生的急性小鼠心衰模型中，在心衰發生開始即給與M119治療，我們發現小鼠的心功能得到明顯改善、左室壁厚度明顯正常化、心肌肥厚明顯降低、心肌纖維化明顯減少且已經升高的GRK2表達水平明顯降低。複合物gallein和M119具有相同作用，但其化學成分更穩定，其被證實可抑制心衰前動物模型的心衰進程。一項臨床相關研究顯示，給予壓力超負荷小鼠心衰模型gallein治療，可顯著改善生存率、保留心功能、減輕心肌肥厚、降低心肌纖維化、並降低腎上腺素兒茶酚胺的釋放和降低炎性指標的水平。綜合小動物心衰模型相關研究，我們發現小分子GRK2-Gβγ抑製劑可顯著改善心功能，並抑制心衰進展。但在該類小分子抑製劑應用於臨床研究之前，大量動物模型相關研究仍需被系統開展以不斷提供有力證據。

2.3 伊伐布雷定( ivabradine)

伊伐布雷定為竇房結Ⅰf電流特異性選擇抑製劑，可以降低竇性心律患者的心率，同時不影響其心肌收縮性和房室傳導，可被應用於不能耐受β受體阻滯劑治療的心衰患者。歐洲藥品監管局於2012年2月9日正式批准伊伐布雷定可用於併發收縮功能異常的慢性心力衰竭治療，該適應證獲批的依據為SHIFT研究結果。SHIFT研究以慢性心力衰竭患者的發病率和病死率為研究終點，對37個國家的6505名心率高於70次/min的中重度心力衰竭患者進行了平均為期23個月的隨訪，在常規治療基礎上加入伊伐布雷定進行治療，結果顯示可顯著降低慢性心力衰竭患者的死亡率和住院風險。伊伐布雷定的臨床療效可觀，已經越來越廣泛的被應用於臨床。但其也存在相應不良反應，如視物模糊、幻視以及視覺干擾等，但這些不良反應均為可逆性反應，且不會影響患者的正常生活。

小結

心力衰竭為許多心血管疾病的終末期發展階段，病死率高且預后不良，是目前臨床急需攻克的一大治療難點。醫務工作者已不單單隻關注心衰患者癥狀的改善情況，而更重視該類患者的遠期預后問題，治療旨在提高患者生活質量，改善生存率及病死率。近年來，在慢性心力衰竭的藥物治療方面取得了較快的進步，隨著新型抗心衰藥物以及醫療技術的不斷研發和問世，我們看到了治療慢性心力衰竭的曙光，但仍需大量臨床研究給予證實，未來任重道遠。