奧希替尼耐葯新位點：EGFR G796D

作者：張小顧 來源：TumorTalk

奧希替尼（Osimertinib，AZD9291）通過與C797氨基酸共價鍵結合，選擇性針對 EGFR 敏感突變及 T790M 耐葯突變，是用於 NSCLC 患者治療的第三代 EGFR-TKI 藥物。在AURA及AURA3研究中，針對T790M突變患者，接受奧希替尼治療均取得了很好的療效。研究顯示：奧希替尼組的T790M陽性患者其中位PFS（10.1m VS 4.4 m）及客觀緩解率（71% VS 31%）均顯著高於鉑類+培美曲塞治療組。

但耐葯是不可避免的，目前已發現的奧希替尼的耐葯機制有以下幾種：1、EGFR本身位點突變，像C797S、L718Q突變【1-2】；2、下游信號通路激活，像BRAF V600E和PIK3CA E545K 突變【3】；3、旁路信號激活，像ERBB2 和 MET 擴增【4】。今年上海肺科醫院公布了國內首例奧希替尼耐葯的患者，發現了新的EGFR耐葯位點：G796D【5】。

該患者是一名56歲的Ⅳ期女性肺腺癌患者，並且具有多處遠端腦轉移和骨轉移，下面是該患者的整個治療史：首先該患者接受多線化療治療及吉非替尼治療，疾病進展後行基因檢測，發現有T790M突變。繼而接受奧希替尼治療，6.5個月後，疾病進展，隨後進行放射治療。

為了找出患者對奧希替尼的潛在耐葯原因，研究者選取了三個時間點（pre-gefitinib、gefitinib PD、osimertinib PD，如上圖紅字所示）採集血液得到血漿樣本，通過NGS測序發現：在pre-gefitinib的樣本中檢測到4.28%的L858R，有意思的是還檢測到0.61%的G796D；在gefitinib PD的樣本中檢測到1.85%的T790M，與組織結果一致；在osimertinib PD的樣本中未檢測到L858R及T790M突變，但G796D的突變含量從0.61%增加到1.91%，如下圖所示：

註：作為對照，在全血樣本中未檢測到這三種突變類型。

從以上數據中可以看出G796D是對奧希替尼耐葯的一個新生突變（de novo mutation）。並且從三個時間點的血漿中L858R、T790M、G796D的變化來看，G796D是獨立於T790M和L858R的突變位點。

為了確認G796D突變對奧希替尼的耐葯作用，研究者又進行了體外實驗，探究奧希替尼對攜帶不同突變類型的Ba/F3細胞株的GI50，研究結果顯示：對於L858R或L858R/T790M突變，奧希替尼的GI50為30-40nM，而對於G796D突變的GI50為1.5-2μm，增大了50倍，如下圖所示：

另外從上表中可以看出G796D突變對吉非替尼也是有一定的耐受作用，這也是研究者得到的結論，但為什麼gefitinib PD的血漿樣本中沒有檢測到G796D呢？研究者推斷可能是因為G796D突變位點相對於L858R/T790M較溫和，因此在吉非替尼產生耐葯時主要以L858R和T790M突變為主，當L858R/T790M被奧希替尼抑制以後，G796D才大量出現，如一下概念模型所示：

同時該研究也揭示了G796D突變對奧希替尼的耐葯機制：是因為G796D突變導致奧希替尼與C797共價結合的空間位阻。突變的D796殘基的親水側鏈CH2COOH插入奧希替尼的多脂中心結構，或者是將奧希替尼擠出目前的結合位置，或者是將結合環扭曲影響鉸鏈結合，從而影響奧希替尼與激酶區的緊密結合，產生耐葯。下圖黃色區域表示D796殘基側鏈與奧希替尼中心區域產生衝撞。

參考文獻

【1】 Thress KS, Paweletz CP, Felip E, Cho BC, Stetson D,Dougherty B, Lai Z, Markovets A, Vivancos A, Kuang Y,Ercan D, Matthews SE, Cantarini M, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in nonsmall cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med.2015; 21:560–562.

【2】. Bersanelli M, Minari R, Bordi P, Gnetti L, Bozzetti C,Squadrilli A, Lagrasta CA, Bottarelli L, Osipova G,Capelletto E, Mor M, Tiseo M. L718Q Mutation as New Mechanism of Acquired Resistance to AZD9291 in EGFRMutated NSCLC. J Thorac Oncol. 2016; 11:e121–123.

【3】. Ho CC, Liao WY, Lin CA, Shih JY, Yu CJ, Yang JC.Acquired BRAF V600E Mutation as Resistant Mechanism after Treatment with Osimertinib. J Thorac Oncol. 2017;12:567–572.

【4】Planchard D, Loriot Y, Andre F, Gobert A, Auger N, Lacroix L, Soria JC. EGFR-independent mechanisms of acquired resistance to AZD9291 in EGFR T790M-positive NSCLC patients. Ann Oncol. 2015; 26:2073–2078.

【5】Di Zheng, Min Hu, Yu Bai, Xuehua Zhu, Xuesong Lu, Chunyan Wu, Jiying Wang, Li Liu, Zheng Wang, Jian Ni, Zhenfan Yang and Jianfang Xu，EGFR G796D mutation mediates resistance to osimertinib.Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 30), pp: 49671-49679.

責任編輯：腫瘤資訊-Ruby

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