乙肝病毒與肝細胞癌

簡介

肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是世界範圍內最常見的實體瘤之一，也是死亡率最高的疾病之一。

世界範圍內許多受HCC困擾的患者呈散在分佈，而在撒哈拉非洲及中東地區，HCC的局部發病率異常高。僅中國的HCC就佔世界HCC的50%病例（年齡標準化發病率：男性35.2/100000；女性13.3/100000）。其他高發地區（>20/100000）包括塞內加爾（男性28.47/100000；女性12.2/100000），甘比亞（男性39.67/100000；女性14.6/100000），南韓（男性48.8/100000；女性11.6/100000）。相比之下，北美、南美、北歐及大洋洲地區肝癌發病率較低（<5.0/100000）。

在所有導致HCC發病的因素中（表7.1），乙肝病毒（hepatitis B Virus, HBV）感染是最常見的潛在致病因子。來自於世界衛生組織2002年統計數據顯示，超過20億人口受到乙肝病毒感染，大約3億5千萬人口是慢性乙肝病毒攜帶者。每年HCC新發病例中只有0.1%是無癥狀的表面抗原陽性（hepatitis B surface antigen, HbsAg）者，1%的慢性乙肝病人，而3-10%的患者是肝硬化病人。

表7.1 肝細胞癌的危險因素

HBV的傳播形式在世界不同地區有所不同。最常見的是從母親傳給新生兒（垂直傳播），尤其是一些局部高發地區，近90%的感染病人呈現出慢性發病過程。在HCC低發地區，HCC主要通過性傳播、輸血、靜脈播散（水平傳播）。

感染及癌症形成的病理生理學

HBV是一種有包膜病毒，含有一個環狀的部分雙鏈結構的DNA基因組，總長只有3.2kb，屬於親肝細胞性DNA病毒。HBV進入體內后可利用由多聚酶編碼的DNA多聚酶-逆轉錄酶使自身得以複製。病毒特異性T細胞反應可激活其他炎症細胞及干擾素、腫瘤壞死因子等細胞因子釋放，從而抑制病毒複製並清除感染細胞。沒有足夠的病毒特異性T細胞反應，HBV以穩定形式持續存在，其特殊區域複製被認為是導致慢性HBV感染的原因。對HBV持續性的炎症反應即慢性活動性肝炎（chronic active hapatitis, CAH），可引起肝細胞壞死、肝纖維化、可能導致肝硬化。HBV引起的CAH和肝硬化是肝細胞癌的主要危險因素。

HBV可通過HBV基因組重組間接或直接作用引起HCC的發生：

n 直接作用：HBV可使其基因組整合進宿主染色體，並誘導插入部位染色體缺失。此外，基因插入引起病毒序列及鄰近部位宿主序列移位。因此，由於病毒感染引起宿主染色體不穩定，並導致細胞基因表達、蛋白翻譯的變化。插入的HBV序列中常含有一個羧基末端缺失的X基因，可引起一個截斷的長17K-Da的HBx蛋白的表達，其與HCC形成有關。由於截斷的pre-S2/S序列引起的HBV包膜蛋白pre-S2/S過度表達，其在細胞內蓄積使細胞易遭受應激損傷，從而可能導致HCC的形成。

n 間接作用：轉錄的HBx蛋白可引起多種細胞功能變化，在肝細胞癌的發生中起著重要作用。包括抗凋亡、誘導新生血管化及細胞周期發展、原癌基因及HBV病毒複製。HBx蛋白引起的總的後果是腫瘤細胞增殖及轉移。

HBV感染及肝細胞癌形成的預防措施

鑒於HBV與HCC強烈的相關性，HBV感染預防是降低HCC發病率、死亡率的重要措施。而控制乙肝的最有效舉措是防止易感人群接觸病毒，而不是對已經感染的治療。

預防HBV感染的措施主要有以下幾點：

n 避免高危因素行為

n 防止接觸污染血液及體液

n 對懷孕後期的婦女進行HBV篩查，以防止圍產期傳播

n HBV疫苗主動免疫

n 暴露前與暴露后的乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin, HBIG）被動免疫

乙肝疫苗

HBV疫苗最早是1981年在美國得到批准，如今已經成為全世界應用最廣泛的疫苗之一，也是許多國家新生兒及兒童計劃免疫的一部分。它是全球首個預防癌症的疫苗，也是首個防止性傳播疾病的疫苗。到20世紀80年代中期，一些HBV感染高發國家開始對新生兒出生時進行常規免疫。1993年，世界衛生組織建議HBV主動免疫在1995年前加入到所有HBV感染率大於8%的國家免疫服務中，所有的國家在1997年均加入到此項計劃中。

在台灣疫苗注射計劃在1984年7月即已執行。在接種計劃的1989年-1993年間，6齡兒童中HbsAg陽性率從10.5%下降至至1-7%。另外，大學生中HbsAg攜帶者比例較HBV計劃免疫前顯著下降，男、女性分別是從12.8%降至4.8%、8.1%降至2.7%。

在6-14歲（計劃免疫干預的節點之一）兒童其每年HCC發病率，在1981-1986年的0.7/100000下降至1986-1990的0.57/100000，至1990-1994更是下降至0.36/1000000。男孩的HCC發病率下降比女孩更顯著。

據預測，儘管在較低或中等發病率國家需要幾十年才能觀察出新生兒免疫在成年後的影響，全球性的新生兒計劃免疫實施將最終會使得HBV相關HCC發病率普遍降低。

乙肝被動免疫

乙肝免疫球蛋白（HBIG）

HBIG主要用於預防沒有主動免疫的人群感染HBV，這類人群或者在圍產期暴露於病毒，通過皮膚或粘膜與乙肝病毒感染者的體液/血液接觸，或通過與乙肝病毒感染者發生性關係。據報道這種方法預防新生兒感染的有效性是85%-95%，預防通過縫針損傷及性接觸感染的有效性大約為75%。目前，HBIG還用於預防HBV的宮內感染。這種使用方法可進一步提高新生兒HBV感染的預防。

肝纖維化及肝硬化的預防

慢性HBV感染的患者有發展為HCC的危險，尤其是肝硬化發生后。一種延緩或停止HCC發生的假說就是，抑制肝纖維化/肝硬化的進程。

n 在台灣163名慢性HBV感染的患者均未檢測出HCC，他們體內的乙肝病毒自發清除，平均5年隨訪；中國大陸的數據顯示，隨訪更長時間10年，其發展為HCC的危險性無差異。這些數據表明，體內乙肝病毒內清除的慢性HBV感染患者發展為HCC的危險性顯著降低。

n 當慢性HBV感染髮生后，包膜抗原HBeAg（hepatitis B envelop antigen）的檢測可顯示病毒複製正活躍，因此可作為HBV DNA存在的替代標誌。HBsAg、HBeAg均陽性的患者HCC危險性較HBsAg單獨陽性的患者明顯增高。

n 來自於日本及台灣的一些研究顯示，HBV DNA高水平（尤其當高於10000/ml時）與HCC高發生率有關。

n 基因型C的HBV感染者，其HBV病毒裝載較基因型A、B及A/B混合者高。

因此，為防止HCC發生，進一步研究因瞄準如何降低HBV DNA水平至無法檢測，至少應使HBeAg發生血清轉化。

基於此，很多報道集中於干擾素治療有效性的研究。但是，所有這些研究均未顯示干擾素能有效減少HCC發病率。這種負性結果可能有以下原因導致：病例數少、多數來自於非隨機化研究、抗病毒反應低下、及隨訪時間太短。

最近，來自Lin等對466名HBeAg陽性的活動性肝炎患者進行的隨機對照研究顯示，為期6.8年的中位隨訪期后，干擾素治療顯著降低HCC的進展，尤其是已經存在肝硬化的患者。然而還需要進一步研究來證實幹擾素抑制HCC進展的作用。

總結

預防HBV相關性HCC最有效的措施如下：

n 通過HBV疫苗或免疫球蛋白HBIG預防HBV感染

n 避免高危因素行為，尤其是靜脈濫用藥及性傳播途徑

對於已經存在慢性感染的患者，通過抗病毒治療進行持續的HBV抑制、減輕肝細胞損傷可能降低HCC發生率。

還需要進一步進行更長隨訪期的研究，尋找能提高HBV抗原血清轉化率、降低HBV DNA至檢測水平以下、更長治療反應的新葯。

全球的人們，包括政治、經濟及衛生組織機構，需要付出努力一起消除HBV及HCC。