血尿酸水平與肺高血壓的相關性研究

作者:羅冬玲 張曹進 黃奕高 黃濤 李賀智

文章來源:中華心血管病雜誌,2017,45(6)

肺高血壓是一類以肺血管阻力進行性升高,右心功能逐漸惡化為特點的致死性疾病。其病理生理特點為內皮細胞功能受損,平滑肌細胞過度增殖,從而導致肺血管重構,肺血管阻力升高,最終進展為右心衰竭。

雖目前已有內皮素受體拮抗劑、前列環素類似物、5-磷酸二酯酶抑製劑等靶向藥物應用於臨床,但因其病理生理機制複雜,患者的病死率仍較高。因此,對於肺高血壓的病理生理機制的探討仍在不斷進行。

越來越多的研究表明,代謝異常與肺高血壓密切相關,包括糖耐量異常、血脂異常和尿酸異常等。其中,尿酸異常與肺高血壓的關係近年來備受關注。因此本研究對尿酸與肺高血壓的相關性進行了探討。

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資料與方法

1.研究對象:

選取2010年1月至2015年12月在廣東省人民醫院住院行左、右心導管確診為肺高血壓的患者[靜息狀態下右心導管監測的肺動脈平均壓≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]作為肺高血壓組。另選取因其他疾病行左、右心導管並排除肺高血壓的患者作為對照組。因左心相關性肺高血壓證實與代謝異常密切相關,因此除外第2大類肺高血壓患者。另外,還排除合併糖尿病、高血壓、長期服用激素治療的患者。

本研究獲得廣東省人民醫院倫理委員會批准[粵醫科倫理2015254H(R1)號],所有患者均簽署了知情同意書。

2.研究設計:

收集入選者的基線資料並進行隨訪。檢測所有入選者的血尿酸、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、血肌酐、血紅蛋白等實驗室檢查指標。將患者的血尿酸水平及其他實驗室指標與右心導管結果進行相關性分析。比較對照組及不同嚴重程度的肺高血壓患者的血尿酸水平。分析尿酸作為疾病嚴重程度預測因子的敏感度和特異度,並將該臨界值作為隨訪分析的分組指標,分析兩組預后的差異。

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3.評價指標:

肺高血壓定義為靜息狀態下右心導管監測的肺動脈平均壓≥25 mmHg。右心導管記錄血液動力學參數(包括肺動脈平均壓,右心房平均壓,肺血管阻力,肺毛細血管楔壓,心臟指數,混合靜脈血氧飽和度,體循環阻力),並以肺血管阻力與體循環阻力比值(Rp/Rs)作為肺高血壓患者嚴重程度的評判指標(Rp/Rs≤0.6為輕中度肺高血壓,Rp/Rs>0.6為重度肺高血壓)。實驗室指標包括血尿酸、空腹血糖、血肌酐、NT-proBNP和血紅蛋白。

4.隨訪:

從患者確診為肺高血壓之日起對其進行電話、門診隨訪。收集隨訪資料,記錄終點事件,隨訪終點為心力衰竭(心衰)死亡、心臟移植。隨訪截止至2016年5月,心衰死亡8例,無心臟移植患者,統計生存時間。中位隨訪時間為24個月(6~71個月)。

5.統計學分析:

採用SPSS 20.0統計軟體進行統計學分析。正態分佈的計量資料以±s表示。採用Pearson相關分析評估各指標間的相關性。採用單因素方差分析比較各組間各指標的平均水平。採用ROC曲線計算敏感度和特異度,計算最佳臨界值。用Kaplan-Meier法繪製高尿酸組與低尿酸組患者的生存曲線,並做log-rank檢驗比較相應的生存曲線,對相應的臨床指標進行t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結果

1.入選者的臨床基線資料(表1):

肺高血壓組共入選患者173例,女112例,男61例,平均年齡(38±13)歲;168例為第一大類肺高血壓[特發性肺動脈高壓29例,先天性心臟病相關性肺動脈高壓135例,人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)相關性肺動脈高壓1例,結締組織相關性肺動脈高壓3例],5例為第4類肺高血壓慢性血栓栓塞性肺高壓;輕中度高血壓組97例,男28例,女69例,平均年齡(39.9±13.7)歲;重度肺高血壓組76例,男15例,女69例,平均年齡(35.6±11.8)歲。

同期,對照組入選患者51例,其中女33例,男18例,平均年齡為(45.3±15.0)歲。對照組、輕中度高血壓組和重度肺高血壓組患者血肌酐水平差異無統計學意義,而重度肺高壓組患者血尿酸水平明顯高於對照組和輕中度肺高血壓組[(453.4±149.7)μmol/L比(353.2±107.5)μmol/L和(394.8±109.0)μmol/L,P均<0.05]。

2.實驗室指標與右心導管指標的相關性分析結果:

肺高血壓組患者血尿酸與肺血管阻力、體循環阻力和右心房平均壓呈正相關(r分別為0.398、0.244和0.26,P均<0.01),與心臟指數和混合靜脈血氧飽和度呈負相關(r分別為-0.278和-0.322,P均<0.01)。

肺高血壓組患者血尿酸水平高於對照組[(420.5±131.3)μmol/L比(353.2±107.5) μmol/L,P<0.05],且重度肺高血壓組高於輕中度肺高壓組[(453.4±149.7)μmol/L比(394.8±109.0)μmol/L,P<0.05]。

經ROC曲線計算髮現,當血尿酸>425.5 μmol/L時預測肺高血壓患者預后敏感度和特異度較好[敏感度50%,特異度72%,ROC曲線下面積(AUC)=0.617, 95%CI0.532~0.703]。詳見圖1。

圖1 血尿酸預測肺高血壓患者預后的ROC曲線(血尿酸>425.5 μmol/L時預測肺高血壓患者預后的敏感度為50%,特異度為72%,ROC曲線下面積=0.617, 95%CI 0.532~0.703)

3.肺高血壓患者血尿酸水平與預后的關係(表2,圖2):

圖2 高尿酸組和低尿酸組肺高血壓患者的Kaplan-Meier生存曲線[平均隨訪24(6~71)個月,P=0.027]

以425.5 μmol/L為分界點,將肺高血壓組患者分為高尿酸組(血尿酸>425.5 μmol/L,n=66)及低尿酸組(血尿酸≤425.5 μmol/L,n=107)。平均隨訪24(6~71)個月,8例患者因心衰死亡,其中為低血尿酸組2例,高尿酸組6例。

Kaplan-Meire分析發現,高尿酸組較低尿酸組患者預后差(P=0.027)。且高尿酸組患者心臟指數和混合靜脈血氧飽和度均較低尿酸組低[(2.98±0.94)L·min-1·m-2比(3.41±0.92)L·min-1·m-2(P=0.004),和(63±10)%比(67±8)%(P=0.007)],NT-proBNP、右心房平均壓、肺血管阻力和體循環阻力則均較低尿酸組高[3.03±0.66比2.51±0.61(Lg NT-proBNP,P<0.01)、(9.3±5.4)mmHg比(6.9±3.4)mmHg(P<0.01)、(0.72±0.41) wood units比(0.53±0.34)wood units(P<0.01)和(21.4±8.5) wood units比(18.5±5.7)wood units(P<0.05)]。

討論

本研究發現,肺高血壓患者尿酸水平升高,且病情越重尿酸水平越高。這與Zhang等的研究結果類似。尿酸是嘌呤核苷酸經過嘌呤氧化酶代謝后的分解產物,主要通過腎臟排泄。由於慢性缺氧導致肺高血壓患者組織中ATP水平降低,從而激活嘌呤氧化酶活性,導致嘌呤核苷酸分解增加,尿酸合成增加。隨著病情加重,心輸出量減少,腎灌注降低,導致尿酸排泄減少,使血尿酸水平進一步升高。

本研究以第一類肺高血壓患者為主,主要包括先天性心臟病相關性肺動脈高壓、特發性肺動脈高壓和結締組織相關性肺動脈高壓。雖然,導致各類肺高血壓尿酸升高的機制尚未明確,但相關研究表明,先天性心臟病相關性肺動脈高壓患者腎灌注減少,尿酸重吸收增多;而對於特發性肺動脈高壓,由於肺組織缺氧,導致嘌呤氧化酶激活,尿酸合成增加,同時腎灌注減少致尿酸排泄減少,導致尿酸增高。

對於結締組織相關性肺動脈高壓,由於存在免疫及炎症因素,尿酸代謝機制紊亂,尿酸排泄受損,血尿酸亦明顯高於正常人群。但由於各組樣本量差別較大,未能行進一步分層分析。

此外,本研究還發現血尿酸水平與肺高血壓患者的肺血管阻力和體循環阻力均呈正相關。這可能與肺血管舒縮功能障礙有關。相關研究表明,尿酸可干擾L-arginine-eNOS通路,導致內皮細胞NO合成減少,從而抑制乙醯膽鹼介導的血管舒張作用。同時,高尿酸水平可上調平滑肌細胞中環氧化酶2和內皮素1的表達,導致血管收縮,肺血管阻力增加。

越來越多的研究發現,高尿酸血症是心衰預后不良的危險因素。這可能與尿酸的促炎症作用以及伴隨的氧化應激作用相關。本研究亦發現,血尿酸水平越高的患者,右心房平均壓越高,提示其右心功能越差。同時,高尿酸組患者的NT-proBNP明顯高於低尿酸組,而且心輸出量、混合靜脈血氧飽和度等指標均低於低尿酸組。

平均隨訪24個月後發現,高尿酸組預后比低尿酸組差,這與Oya等的研究結果相一致,Oya等平均隨訪31個月後發現,無論男女其對應的高尿酸組病死率均高於低尿酸組。而且,在使用前列環素類似物治療后,血尿酸水平可隨肺血管阻力下降而降低。提示尿酸水平不僅與肺高血壓嚴重程度、預后密切相關,而且還可作為肺高血壓患者病情變化及療效監測的重要指標。

綜上所述,本研究發現血尿酸水平與肺高血壓嚴重程度具有明顯的相關性,可導致肺血管阻力升高,加重右心功能不全,對肺高血壓患者預后具有重要的預測價值,可作為肺高血壓病情變化及療效監測的指標。

利益衝突利益衝突

參考文獻【略】

運營人員: 魏宇波 MX008

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