導語：2017年腫瘤領域重磅級亮點研究成果，快來看看吧！

時間總是匆匆，忽然之間就來到了2017年的尾巴。那麼在這一年中，我們的科研人員在腫瘤研究和治療這場攀登中都取得了哪些可圈可點的佳績？就此，小編篩選出了部分代表性研究加以盤點。當然優秀的研究、優秀的論文是那麼多，由於時間有限在此就不一一詳述，就請各位看官多多諒解吧。

【1】 FDA: 重磅中的重磅，兩款CAR-T療法獲准上市

2017年8月30日，美國FDA正式批准了諾華製藥的CAR-T療法Kymriah上市，用於治療複發或難治性兒童B細胞急性淋巴細胞白血病。史上首款CAR-T療法正式誕生。

2017年10月18日，美國FDA正式批准了Kite Pharma的CAR-T療法Yescarta，用於治療在接受至少兩種其它治療方案后無響應或複發性的成人大B細胞淋巴瘤患者及特定類型非霍奇金淋巴瘤患者。

而該領域的另一先行者，Juno Therapeutics的CAR-T療法JCAR017的種種臨床試驗證明了其治療血液腫瘤的有效性及安全性。可以預見的是，第三款CAR-T療法的上市同樣指日可待。

【2】 Science：作為「廣譜抗癌藥」，PD-1抗體大放異彩

doi: 10.1126/science.aan6733

PD-1及PD-L1抗體自2014年經FDA批准以來，一直作為明星領域備受矚目，截止現在五種已經上市的PD-1及PD-L1抗體已被批准用於11種腫瘤（黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、胃癌、肝癌、經典型霍奇金淋巴瘤、結直腸癌、膀胱癌、默克爾細胞癌以MSI-H/dMMR亞型的實體瘤）的治療。然而，PD-1及PD-L1抗體的能力並不僅僅局限於這11種腫瘤的治療中，一項Johns Hopkins大學的研究表明，PD-1抗體對12種MMR缺陷型的不同晚期腫瘤具有顯著治療效果。

臨床試驗（樣本量為86）結果表明，53%的患者實現了客觀緩解，21%的患者實現了完全緩解，77%的患者的病情得到了控制。以上結果表明，PD-1及PD-L1抗體具有成為「廣譜抗癌藥」的潛能。

【3】 Nature：靶向CD22-CAR-T療法與靶向CD19-CAR-T療法相輔相成

doi:10.1038/nm.4441

現已由FDA批准的兩款CAR-T療法均靶向膜蛋白CD19，但是當患者的腫瘤細胞不表達CD19，或低表達CD19以躲避免疫系統時，那麼靶向CD19-CAR-T療法對該類患者就會顯示無效。如何克服這一難題？斯坦福大學醫學中心與NIC的研究人員發現除了CD19外，CD22同樣可以作為靶點。研究者們設計了一種靶向CD22分子的CAR-T療法，在I期臨床實驗中，21名B細胞急性淋巴細胞白血病兒童和年輕成人患者在接受了CD22-CAR-T療法后，73%患者得到了完全緩解，且對該療法耐受性良好。

【4】 Cell：腫瘤的免疫細胞圖譜，讓腫瘤免疫治療更精準

doi.org/10.1016/j.cell

腫瘤細胞毫無節制地生長能力來源於腫瘤細胞與免疫細胞形成的獨特微型生態系統。在這種獨特微型生態系統中，細胞之間存在著不尋常的聯繫。研究人員通過繪製免疫細胞圖譜（atlases）詳細闡述了這種獨特生態系統。

Sloan Kettering Institute的研究人員藉助免疫細胞圖譜發現，在腫瘤發生的早期，免疫細胞已處於不正常狀態，而免疫治療通常在腫瘤發展的中末期介入，這一研究提示，免疫治療的介入時期非常重要。研究人員可以通過免疫細胞圖譜來精準決策腫瘤免疫治療的介入時期。

【5】 Oncotarget：正常乳腺組織與乳腺癌組織中菌群的顯著差異

doi: 10.18632/oncotarget.21490

一項在克利夫蘭醫學中心（Cleveland Clinic Lerner College of Medicine）完成的研究表明，女性乳腺癌組織與正常乳腺組織中菌群存在顯著不同，研究人員通過比對正常和癌變的乳腺組織中的菌群差異，發現乳腺癌組織富集了甲基桿菌屬（Methylobacterium）。除了乳腺組織外，研究人員還對78名乳腺癌患者的口腔以及尿液等部位的菌群進行了分析，發現乳腺癌患者的尿液中革蘭氏陽性菌的含量也有所增加（包括葡萄球菌，放線菌等）。因此研究人員創新性地提出，將這些特定細菌作為生物標記物來快速準確地診斷乳腺癌的發生。

然而研究人員的眼光並不僅僅局限於診斷，他們進一步提出「抗癌細菌」這一概念，即在乳腺癌早期使用微生物組學進行預測及診斷，而後應用具有拮抗甲基桿菌屬作用的細菌，並藉助納米技術來防治乳腺癌。這項研究有望將乳腺癌的「細菌治療」向前推進一步。

【6】 Science：腫瘤細胞能食「毒」而生，加速腫瘤細胞增殖

doi: 10.1126/science.aam9305

氨分子作為一種毒性代謝產物，正常情況下經由血液運輸到肝臟，經肝臟代謝後進入泌尿系統排出體外。但哈佛醫學中心（Harvard Medical School）的研究人員發現，這些氨分子非但對腫瘤細胞沒有毒性，反而氨分子的引入加快了多種腫瘤細胞的生長，可以說，腫瘤細胞能夠食「毒」而生。研究人員發現乳腺癌細胞能夠高效地利用分子氨，將其作為細胞物質的合成基礎，合成為谷氨酸及其多種衍生物。

研究人員稱，抑制氨分子的回收利用可以作為阻斷腫瘤細胞生長的一條新途徑。同時，氨分子的生物學功能也需要被重新定義，這能夠為研究人員找到阻斷腫瘤細胞營養供應來源提供新的思路。

【7】 Science Translational Medicine：靶向FLT3-ITD和BCL-2，或有望根除白血病

doi: 10.1126/scitranslmed.aao1214

急性骨髓性白血病（AML）具有複發易的顯著特徵，每年造成了大量患者死亡。究其原因，白血病幹細胞(LSCs)被認為是AML容易複發的根源，因為這些幹細胞能夠抵抗化療藥物的殺滅作用，並且即使相當少量的幹細胞依然能夠增殖並分化成癌細胞。一項由日本理化學研究所研究人員實施的研究表明，同時抑制FLT3-ITD和BCL-2這兩個血液細胞中重要的信號通路，可有效地消除AML癥狀。

為弄清楚哪些突變與AML的發生是真正相關的，研究人員將不同疾病階段的AML患者的腫瘤細胞移植到免疫缺陷型的小鼠體內，進而觀察這些細胞在骨髓或者脾臟中是否白血病化。利用這種方法發現，FLT3和BCL2基因的突變對於正常骨髓細胞的白血病化起著重要重用，因此靶向這兩個信號通路為AML的治療提供了明確思路。

【8】 Cell：表觀遺傳藥物的聯合使用增強了腫瘤免疫療法的效果

doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.022

近日，Johns Hopkins大學的研究人員揭示，去甲基化藥物（5-氮雜胞苷）與組蛋白去乙醯化酶抑製劑（HDACis）的聯合用藥能夠抑制原癌基因Myc的作用，進而抑制了腫瘤細胞的增殖。令人意外的是，該種聯合用藥方案能夠促進T細胞向腫瘤細胞的轉運，並刺激T細胞對腫瘤細胞進行識別和殺滅。

在動物實驗中，5-氮雜胞苷聯合givinostat（一種HDACis）治療非小細胞肺癌患病小鼠時，能夠在三個月內取得顯著的預防惡性腫瘤發生的效果，與對照組相比，聯合用藥組同時能夠大幅減少良性肺部實體瘤的面積。5-氮雜胞苷聯合givinostat與5-氮雜胞苷聯合mocetinostat的交替使用也能夠顯著減少腫瘤細胞轉移的發生。

【9】 Science：肺癌細胞居然能遠程調控成骨細胞

doi: 10.1126/science.aal5081

在癌症的發生髮展過程中，骨骼看似並不會參與其中，畢竟肺癌部位與腿部骨骼的物理距離較遠。但最新的一項研究就徹底顛覆了人們現有的認知：肺癌細胞與腿部骨骼中的成骨細胞能夠遠程相互影響，相互促進。

骨髓是血液細胞製造的主要場所，同時巨噬細胞及中性粒細胞等免疫細胞也於骨髓中生成。研究人員在肺癌模型小鼠中發現，小鼠全身多處骨骼骨密度普遍升高，新骨生成，成骨細胞的數目增多，破骨細胞無顯著變化。進一步發現主要是骨鈣素（osteocalcin）陽性（OCN+）的成骨細胞發生了變化。清除掉這些OCN+成骨細胞后，肺癌實體的縮小程度高達40%。而OCN+成骨細胞與肺癌細胞是通過何種媒介相互作用的呢？研究人員證明，骨髓中產生的凝集素SiglecF高表達的中性粒細胞在其中起了媒介用。這一發現刷新了肺癌的發生髮展機制的認知，為肺癌的治療提供了新途徑。

【10】 Science：如何利用DNA複製叉動力學抑制腫瘤細胞增殖

doi: 10.1126/science.aao3172

細胞，無時無刻不在分裂不在增殖，基因組內DNA的精準複製就是其中的重要一環，DNA的複製速度同時能被細胞所調控以應對細胞代謝的變化，以達到穩態。丹麥哥本哈根大學的研究者揭示了DNA複製叉動力學對細胞代謝變化的響應機制。如果四種核苷酸的產量無法滿足DNA複製的需求，那麼經活性氧族（ROS）負責傳遞的化學信號會減慢DNA的複製速率，而核苷酸供應和DNA複製叉動力學之間的通信是由PRDX2介導的。

因為異常的基因組的存在，DNA的複製在腫瘤細胞中是很緩慢的，因而腫瘤細胞的DNA複製需要更多時間去克服種種障礙。研究人員假設，如果將腫瘤細胞DNA緩慢複製基因組的能力抑制后，DNA複製的種種問題無法解決，便無法順利完成複製，腫瘤細胞便會死亡。該項研究又為腫瘤的治療提供了新機制。

結語：

2017年，可以說是腫瘤免疫治療的豐收之年，當然腫瘤研究的其他領域也在大放異彩。相信人們在抗擊腫瘤的攀登中，離勝利的頂峰會越來越近。

來源：梅斯醫學

編輯：木森的夏天

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