食管鱗癌術前放化療？愛你不容易！
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放射治療是腫瘤治療的一種主要手段，可用於根治性、新輔助性和姑息性治療。由於正常組織器官不可避免地暴露於放射野中，放療可引起相應受照射組織的損傷。在胸部腫瘤的放射治療中，肺臟和心臟是主要的受照射器官，放療可能引起放射性肺炎、纖維化和放射相關的心臟疾病，導致心肺功能的損害。心肺毒性對治療的安全性、患者的依從性和長期的生活質量都有不利影響。另外，化療藥物也有一定的心肺毒性，同期化療的放療增敏作用會進一步加重心肺的損害。
對於食管癌，術前新輔助放化療佔有越來越重要的地位，術前放化療的開展逐步增多。一方面，食管癌根治術后最常見的併發症為心肺併發症，這些併發症嚴重影響患者圍術期的安全；另一方面，新輔助放化療短期內的心、肺毒性等毒副作用可能影響下一步的手術治療，導致可能的手術禁忌和心肺併發症的增加。因此，本文將對放化療對心肺功能和食管癌術后心肺部併發症的影響進行綜述。
分析，術前治療沒有顯著增加食管癌患者治療相關併發症和死亡率。但是，在亞組分析中發現，術前放化療對比單純手術顯著增加了鱗癌患者的術后死亡率和治療相關死亡率。RR達到了1.95和1.97。以心肺併發症最多。）
放化療的肺毒性
由於肺組織本身對放射線的高度敏感性，放療可引起急性放射性肺炎和放射性肺纖維化，肺毒性是胸部放療劑量受限的主要障礙之一；而配伍化療的放射增敏作用，可能進一步加重肺的毒性反應。肺臟的主要毒性包括短期內的急性放射性肺炎和長期的放射性纖維化。
急性放射性肺炎
當肺組織暴露於電離輻射后，活性氧和活性氮造成細胞DNA的損傷，其中Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細胞的DNA損傷導致凋亡，Ⅰ型肺泡上皮細胞抑制，Ⅱ型肺泡上皮增生；再者放化療導致毛細血管內皮及肺泡上皮的損傷，從而造成毛細血管閉塞及毛細血管肺泡上皮基底膜滲透性增加，從而引起肺泡-毛細血管屏障的功能異常，形成毛細血管周圍水腫和肺間質水腫。損傷發生后，各種炎症細胞浸潤和炎症介質、趨化因子、細胞因子的釋放，細胞進行修復，標誌之一是各種細胞因子的表達，細胞因子的釋放高峰發生在放療開始后的半月內和6～8周內，細胞因子導致活性DNA氧損傷增加，肺低灌注，低氧血症和高TGF表達。化療藥物也可引起肺毒性，主要通過對肺組織本身的直接毒性、過敏反應、肺毛細血管等產生作用，可引起間質性肺炎，肺纖維化、超敏綜合征、毛細血管滲漏綜合征，常見引起肺毒性的藥物有抗生素類、烷化劑、微管蛋白抑製劑、抗代謝類等。
急性的放射性肺炎多發生在肺組織受照射30～40 Gy/3～4周后，約15%的病人對放射性高度敏感，僅照射20～25 Gy也會發生，發生率約在10%左右。患者可無臨床癥狀，有癥狀的患者可出現呼吸困難、刺激性乾咳、發熱等癥狀，癥狀多出現在放射治療開始后的1～3月，以45天左右最為常見，持續時間可達1～4月，大多無需治療能自行緩解。診斷要點是胸部X線片和CT顯示為淡薄影、補丁狀影或均勻實變影、不均勻散在分佈實變影、邊緣模糊結節影，特點是局限在放射野內，不按肺段肺葉分佈。
急性期的放射性肺損傷期間可出現肺功能的改變。關於淋巴瘤和乳腺癌的研究發現，放療可引起肺的通氣功能和彌散功能的損害，但是這種肺功能損害是可逆的，可以全部或者部分恢復。Theuws等發現淋巴瘤患者放化療3月後FEV1.0，VC，VA降低至80%左右預測值，在18月後恢復至90%左右預測值，而TLcoc,Kcoc在3月、18月後明顯下降，以後逐漸恢復至基線水平；Horning發現放療后15周FVC和DLCO下降而3年後絕大部分病人的肺功能恢復正常；Lund，Hardman和Theuws等發現乳腺癌放療后FEV1.0，FVC，VC，DLCO等可出現下降。在肺癌中絕大多數研究表明，放化療后隨著腫瘤退縮氣道阻塞緩解，肺的通氣功能明顯改善而彌散功能明顯下降，表現為FEV1的明顯上升而DLCO的明顯下降。
食管癌放療后肺功能改變的研究相對較少，目前還存有爭議。對食管癌術後放療的患者研究發現，單純放療對MVV，VC，FEV1.0等通氣功能指標無影響，隨後的相關研究均表明食管癌放化療對肺的通氣功能無明顯損害。而放化療后彌散功能的變化則有不同，Riedel發現放化療后彌散功能無明顯下降；而Gergel和戴明明等則發現彌散功能明顯下降。Abou-Jawde的研究很好的解釋了這種差異，放療劑量為30 Gy的患者彌散功能不變，而劑量為45 Gy的患者出現明顯下降，彌散功能損害與放療的劑量有關，劑量越大，彌散功能損害越明顯。綜合上述，食管癌放療會損害肺功能，主要表現為彌散功能的損害，極少伴有通氣功能的損害，但是彌散功能在較低劑量的放療后也可不出現明顯下降。
放射性纖維化
主要表現為肺間質纖維化。在放射性損傷的修復過程中，細胞生長因子、趨化因子和細胞因子大量分泌，其中轉化生長因子（TGF）β1是肺纖維化的重要決定因素，TGFβ1可以通過卻化趨化作用介導成纖維母細胞聚集並轉變為肌成纖維母細胞，最終導致肺組織微結構的紊亂。由此巨噬細胞進一步聚集和活化，炎症反應加重導致缺氧加重，缺氧進一步導致纖維化，如此惡性循環導致慢性放射性纖維化。
放射性肺纖維化通常發生在照射后的6個月後，逐漸加重，在1～2年後趨於穩定，可以沒有前期的急性放射性肺炎。患者可無臨床癥狀，放射性纖維化慢性限制性呼吸衰竭，大面積的纖維化可導致心力衰竭。CT表現為照射野內跨肺葉肺段分佈的條帶及三角形緻密陰影,邊緣清晰,內可見支氣管充氣征,同時可出現支氣管擴張徵象；胸膜出現肥厚粘連；支氣管、肺門、縱隔牽拉移位；對側肺出現代償性肺氣腫。
相關影響因素
放射性肺炎與以下因素有關：①肺的照射體積（包括V10，V20，V30，VS5）和總劑量、平均肺劑量（MLD）；②放射能源和分割方法；③肺功能差、合併疾病(慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等)和一般情況差；④與某些化療藥物合用如博來黴素，環磷醯胺，氨甲喋呤，絲裂黴素，紫杉醇等。
放化療的心臟毒性
早期的關於淋巴瘤胸部放化療的研究表明，放化療不僅影響短期內心臟的收縮和舒張功能，而且經過一個長達十多年的潛伏期后，放療相關的心臟疾病發生率明顯增高，包括心包纖維化，心肌纖維化，冠心病等，這些疾病對患者的遠期生存造成不利影響。
毒性分類
①心包是最常累積的部位，心包血管內皮細胞損傷是導致纖維化的首要原因，血管內皮腫脹甚至破裂導致血管通透性增加，各種蛋白滲出，纖維蛋白不能溶解吸收造成纖維化。放射性引起的成纖維母細胞瘤纖維細胞系統分化紊亂是導致纖維化的重要原因。心包疾患最初表現為急性心包炎，較少發生，繼而有心包滲液，嚴重者表現為心包填塞癥狀，最後發展為嚴重的縮窄性心包炎，常發生在放化療后數年後。
②心肌纖維化常與心包疾患伴隨，病理表現為心肌心包內膠原纖維和肌絲衰減和空泡形成，最終結果是瀰漫性心肌纖維化，期形成過程是多細胞相互作用的結果。心肌纖維化后導致順應性降低，心臟的代償能力下降，在誘發因素下可發生心力衰竭。
③冠狀動脈病變放射線作用的靶點仍是血管內皮細胞，最初表現為血管內皮腫脹，經過較長時間后形成冠狀動脈病變，形成機制與動脈粥樣硬化相似，但放射線誘發的冠狀動脈病變中膜破壞更為嚴重，外膜纖維化增厚更明顯，脂質和鈣化成分多，而纖維化組織較少。臨床表現為心絞痛或者心肌梗死，少數發生冠脈痙攣、猝死。放化療導致的冠脈病變可對患者的長期生存造成不利影響。
④心臟瓣膜病出現時間晚，表現為以瓣膜尖和小葉的瀰漫性纖維化為特徵，與為血管病變導致瓣膜缺血相關。瓣膜病主要導致瓣膜狹窄，有時伴有瓣膜關閉不全。
⑤傳導系統損傷原因是血管病變導致傳導系統障礙。臨床表現為完全性房室傳導阻滯、心動過速等。
心臟功能異常表現
①心臟收縮和舒張功能改變Gottdiener等對行胸部放療的霍奇金淋巴瘤患者進行統計分析，結果提示多數患者出現雙室功能不全,放療可致心肌收縮力的降低。後續的關於淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等的放療后的心功能研究提示，心臟左室射血分數（LVEF）在放化療后早期明顯降低，並可同時合併有舒張功能的降低，但是收縮功能的降低是可逆的，在放化療結束后2～6月內可以恢復正常，而舒張功能的變化在遠期仍然降低。而食管癌放化療后關於心功能的研究表明，LVEF明顯下降，但其對舒張功能的影響目前鮮有研究涉及，需要進一步的研究。
②心肌缺血損傷性改變放化療導致的心肌纖維化和冠脈病變均可導致心肌的損傷，有臨床癥狀的心肌損傷很少見，多在檢查時被發現,表現為血清乳酸脫氫酶，肌酸激酶，肌酸激酶同工酶，肌鈣蛋白T，肌鈣蛋白I升高；心電圖異常的主要類型包括sT-T段改變、T波異常、QRS波低電壓，但是異常Q波等較少見；心肌灌注顯像表現為室壁灌注缺損，缺損的位置與室壁受照體積範圍有關；嚴重的心肌損傷導致心臟收縮和舒張功能障礙時可在心臟彩超時被發現。
③心律失常改變放射所致的心律失常有竇性心動過速、竇性心律不齊、陣發性室上性心動過速、房性或室性期前收縮、竇性心動過緩、心房顫動等,以竇性心動過速最為常見。傳導阻滯有房室傳導阻滯、束支傳導阻滯等,以右束支傳導阻滯比較常見。這些在放療早期即可發生,早期心電圖改變以ST-T改變、心律不齊最為常見,多發生在放療第二周(20Gy)，多數在2個月內出現，大多數異常心電圖在放療后3～6個月恢復正常。
相關因素
①心臟照射體積和劑量，包括V20，V30，V40等參數；②聯合化療藥物，主要包括蒽環類藥物；③既往原發心臟病史，例如冠心病，高血壓心臟病等。
放化療對食管癌術后心、肺部併發症的影響
隨著2012年CROSS研究結果的公布，食管癌術前放化療療效得到進一步的確認，術前放化療已經成為局部晚期可切除食管癌的重要治療方案，食管癌術前新輔助治療開展逐步增多，術前放化療的安全性引起了越來越多的重視。眾所周知，食管癌術后最常見的併發症為肺部併發症和心臟併發症，發生率在20%～50%和10%～30%之間，
這些併發症增加患者的住院時間和費用，影響患者的術后恢復和增加術后死亡，對患者遠期生活質量也有不利影響。由於放化療后骨髓抑制免疫力下降、心肺毒性等毒副作用，新輔助放化療可能增加術后心肺併發症的發生率，威脅患者圍手術期的生命安全。肺部併發症為食管癌術后發生率最高的併發症，嚴重威脅患者圍術期安全，尤其以肺部感染和呼吸衰竭為重，是造成圍術期死亡的最主要原因。大型前瞻性研究結果不一致，Bosset等研究表明，放化療手術后的併發症較多，呼吸衰竭患者增多，死亡率較高，但是該研究年代久遠；較近期等研究提示，食管癌放化療后術后肺部併發症並無明顯增加。但是仍有許多回顧性研究表明放化療會增加術后肺部併發症，Morita的一項包含686名患者的的大型回顧性研究表明，放化療會增加總的肺部併發症的發生；Bosch等發現放化療后肺炎的發生率較高，Reynolds等發現呼吸衰竭、ARDS發生率增加。目前的證據表明，食管癌術前放化療不會增加肺部併發症的發生，但基於前瞻性研究的病例數較小、報告偏倚等原因，該結論有待進一步高質量大樣本的研究確認。
心臟併發症也是較常見的併發症，其中發生率最高的是心律失常，心肌缺血和心功能不全的報告發生率較低。幾乎所有的前瞻性結果均提示，放化療組患者術后心臟併發症未見明顯增加，但是CROSS研究提示心臟併發症發生率來在放化療組較高（21.4%vs 16.7%），這與Kumagai等的meta分析結果一致，放化療組術后心臟併發症有增加的趨勢。另外也有回顧性研究表明，放化療可增加心臟併發症，如Bosch等研究提示放化療后心律失常的發生明顯增加，Law發現放化療組心衰的發生率較高，Murthy等發現放化療后心包積液發生增加。基於這些研究的報告質量不佳，許多研究未對心臟併發症進行報告，已報告的心臟併發症的定義不一致、發生率較低和差異較大，放化療對心臟併發症的影響還有待高質量的研究闡明。
隨著術前放化療的療效進一步確認，術前放化療將在食管癌的綜合治療中發揮著越來越重要的作用。術前放化療會損傷正常的心肺組織，造成近期心肺功能的損害，表現為肺彌散功能降低、心臟舒縮功能的損害，造成放射性肺炎、心包積液等併發症。但是這些心肺功能的損害是輕微的，正常心肺功能的患者可以耐受並在放化療后可以逐步恢復正常，不會明顯影響後續的手術治療，術前放化療不會明顯增加術后心肺併發症的發生。
對於心肺功能較差、放化療后出現心肺併發症、心肺功能出現明顯損害的患者，臨床醫生需要引起高度的重視，加強臨床管理和術后護理有助於患者安全度過手術期。另外，隨著3DCRT和IMRT等新的放療技術的出現，放療的毒副作用可進一步減少，術前放化療的安全性也可進一步得到提升。
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