五篇《科學》雄文坐實，攻克癌症的免疫療法療效要看腸道微生物

2018年新年第一周，《科學》雜誌再次將腸道微生物推上封面。

在今天連發的三篇重磅研究中（其中兩篇已於2017年11月初在線公布），研究人員通過對接受過PD-1抑製劑治療的不同癌症類型的患者進行大規模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實起著決定性作用。最新的一篇文章更是指出，腸道微生物也對轉移性黑色素瘤患者PD-1抑製劑治療效果存在影響。

今日《科學》雜誌封面

其實，這已經是《科學》雜誌發表的第五篇腸道微生物影響腫瘤免疫治療研究文章。這五篇重磅連起來，幾乎可以說是坐實了人類最有希望攻克癌症的免疫療法，患者響不響應，效果怎麼樣，還要看腸道微生物的「臉色」。

我們不僅要問，腸道微生物這兩年怎麼了，怎麼哪兒都有它？

其實並不是腸道微生物這兩年變活躍了，只是科學家們這幾年終於發現了腸道微生物的秘密，比如腸道微生物與肥胖、與糖尿病、與帕金森病、與炎症性腸病、與自閉症……竟然都有著密不可分的關係。

2015年11月27日，《科學》雜誌發表了兩篇重磅研究，同時也是首次指出，癌症患者腸道微生物的組成，貌似決定了以檢查點抑製劑(CTLA-4、PD-L1)為代表的癌症免疫療法的有效性。

來自法國Gustave Roussy癌症中心免疫學家LaurenceZivogel博士領導的研究小組發現，CTLA-4抗體治療的T細胞應答，與腸道中多形擬桿菌（B.thetaiotaomicron）和脆弱類桿菌（B.fragilis）的存在有關，在接受抗生素處理的無菌小鼠中，體內腫瘤對CTLA-4抗體療法幾乎沒有響應。而且研究人員還證明了，通過脆弱類桿菌移植，可以增強CTLA-4抗體療法的抗癌特性[1]；

來自芝加哥大學的ThomasGajewski團隊，則通過類似的方法，證明了雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）的存在，有利於PD-L1抑製劑的抗腫瘤效果[2]。

Laurence Zivogel博士

這兩個不約而同的首次揭示，不可謂不驚悚。

針對增強抗腫瘤T細胞應答的免疫療法，開創了癌症治療的新時代。雖然目前這些療法在許多患者身上莫名其妙地就是不響應，但起碼對於一些響應的患者來說，免疫療法取得了顯著的抗腫瘤治療效果。所有人都期待著人類攻克癌症大業的勝利，科學家們也比誰都想找到大部分患者對免疫治療不響應的原因。

而這個時候腸道微生物的秘密曝光了，PD-1/PD-L1等免疫療法對多種癌症患者無效的原因，竟有可能是小小的腸道微生物在作怪，這難免讓人有些不敢相信。

2015年的研究成果一經公布，就引起了眾多科研人員的關注，有些也就指出，這只是小鼠實驗，並不能說明腸道微生物的差異就會影響癌症免疫治療的效果。

一轉眼兩年過去了，2017年11月2日，《科學》雜誌又同時在線發表了兩篇重磅研究，終於找到了腸道微生物影響人類癌症患者免疫治療效果的證據！

首先還是兩年前的LaurenceZivogel博士團隊，在這次研究中，他們嘗試對接受過PD-1抑製劑治療的249位肺癌、腎癌等不同癌症患者進行分析[3]。有意思的是，在這249位患者中，有69位患者曾經在剛接受治療前後，因牙科治療或尿路感染等服用了抗生素，如此一來，所有的研究對象就分成了兩組，其中一組因為服用了抗生素（多數為口服），其腸道菌群就會出現暫時性的紊亂，而另一組患者的腸道菌群則是都正常的。

最終的觀察結果，簡直比兩年前的小鼠實驗結果更讓人不敢相信，那些服用抗生素的癌症患者，總體生存期（OS）竟然縮短了近45%！

服用抗生素患者（紅）的總體生存期比未服用患者（黑）顯著縮短

研究人員還做了一系列驗證實驗，將人類患者的腸道微生物移植到無菌小鼠模型中，結果發現移植那些治療起效患者腸道微生物的小鼠，接受PD-1/L1抑製劑治療也會有效，而移植無效患者的腸道微生物，治療也會無效。

在同時刊發的另一篇論文中，來自美國德克薩斯州大學安德森癌症中心的研究人員，對112名接受PD-1抑製劑治療的黑色素瘤患者，進行了口腔和腸道微生物的分析，以確定微生物對腫瘤免疫治療的影響[4]。

這兩篇研究結果，相同的是研究人員都證實了免疫治療有效和無效患者腸道微生物間的顯著差異；而不同之處在於響應免疫治療所涉及的具體菌種上，前者突出為Akk菌（Akkermansiamuciniphila）、希拉腸球菌（E.hirae）；後者則主要為瘤胃球菌（Ruminococcaceae）。

2018年1月5日，兩年前共同揭開腸道微生物與免疫治療關聯大幕的ThomasGajewski團隊，也再次登頂《科學》封面。

研究人員通過對42名轉移性黑色素瘤患者的糞菌構成進行分析，結果證明患者腸道菌群構成，與PD-1抑製劑免疫治療的效果之間存在顯著關聯，而且在對治療響應明顯的患者腸道菌群中，鑒定出高丰度的長雙歧桿菌（Bifidobacteriumlongum）、產氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcusfaecium）。同樣地，當研究人員給無菌小鼠移植這些人類患者的腸道微生物后，能夠顯著增強腫瘤免疫應答和腫瘤控制[5]。

可能有人會問，看起來和腫瘤八杆子打不著腸道微生物，是怎麼出手干預免疫治療效果的呢？研究人員表示還不得而知，但猜測這可能與某些腸道微生物能夠誘導樹突細胞釋放一些細胞因子，從而募集更多的CD4+T細胞集中到腫瘤周圍有關。

至於為啥不同的研究團隊鑒定出的菌群種類不完全一致，研究人員認為，畢竟患者的地理位置和飲食習慣不一樣，鑒別出不一樣的菌群丰度是正常的，而且不同研究之間也存在一定的重合度。

這或許都是接下來的研究內容，不過可以確定的一點是，方向沒有錯！

兩年前，Laurence Zivogel和ThomasGajewski兩個團隊的一個共同的發現，引起了腸道菌群研究領域和腫瘤治療領域的轟動，也遭受了一些質疑，如今，《科學》雜誌又將他們最新的重磅研究放在一起共同發表，不知道這群科學家臉上會不會出現一種「諸葛亮和周瑜同時在手掌寫下一個火字時的笑。

奇點糕今天看到有人評價，《科學》雜誌的這期封面，必將鐫刻在腸道菌群研究的歷史上，也將鐫刻在腫瘤治療的歷史上。奇點糕覺得這個評價一點都不為過。

一方面，研究結果著實重磅，指導意義確實重大，不僅讓我們對腸道微生物有了更加顛覆的認識，坐實人體共生微生物對癌症免疫治療的重大影響，而且有望將腫瘤免疫治療再上一個台階（據說有科學家正在研究可以增強腫瘤免疫治療效果的「便便膠囊」）。

另一方面，你想想啊，就一個問題一下子能夠湊齊五篇《科學》雜誌重磅文章，而且在2018年新年第一周就登頂上封面，奇點糕表示也是活久見了。

以下為五篇重磅研究的鏈接，有想拜讀原文的小夥伴奇點糕這裡可以給大家發原文PDF文件

[1]http://science.sciencemag.org/content/350/6264/1079

[2]http://science.sciencemag.org/content/350/6264/1084

[3]http://science.sciencemag.org/content/359/6371/91

[4]http://science.sciencemag.org/content/359/6371/97

[5]http://science.sciencemag.org/content/359/6371/104