IMS：藉助一氧化氮作用，萬艾可一「舉」成名
導讀：一氧化氮作用的發現使得新葯研發有了新的動力，隨後，輝瑞利用這一新成果研發新葯，歪打正著地研發出治療男性勃起功能障礙的新葯——VIAGRA(萬艾可)，它在從未進入任何國家的醫療保險目錄的前提下，實現在1年內銷售20億美元的業績，同時它的話題性使其擁有經久不衰的魅力。
2012年，可以說是萬艾可的巔峰之年，年銷售額達到20億美元。但是，年銷售額超過20億美元的重磅炸彈藥數不勝數。若說到「話題性」，萬艾可的價值絕對首屈一指。輝瑞公司正是靠這一藥物為自己在全球範圍內，打出了經久不衰的知名度。
1998年，弗奇戈特，伊格納羅及穆拉德這三位美國藥理學家因為發現一氧化氮的作用而獲得諾貝爾獎。一氧化氮作用的發現使得新葯研發有了新的動力，隨後，輝瑞利用這一新成果研發新葯，歪打正著地研發出治療男性勃起功能障礙的新葯——VIAGRA。
萬艾可，曾經從未進入任何國家的醫療保險目錄的前提下，實現在1年內銷售20億美元的業績，同時它的話題性使其擁有經久不衰的魅力。
諾貝爾的百年詛咒
1864年，諾貝爾以三硝酸丙三醇脂（硝酸甘油）及硅藻士為主要原料，製造出了安全炸藥。安全炸藥的工業化生產給諾貝爾帶來了榮譽和金錢，並創立科學界的最高獎項——諾貝爾獎。
諾貝爾晚年患有嚴重的心臟病，醫生曾建議他服用硝酸甘油以緩解心絞痛的發作，但諾貝爾拒絕了，因為早在研製安全炸藥的實驗過程中，諾貝爾就發現吸入硝酸甘油蒸氣會引起劇烈的血管性頭痛。
1896年，被病痛長期折磨的諾貝爾因心臟病逝世，但是，硝酸甘油的醫學價值被長期應用，它可以有效地緩解心絞痛，但作用機理困擾了醫學家、藥理學家百餘年。直到上世紀70年代，紐約州立大學的弗奇戈特教授一直在研究乙醯膽鹼等物質對血管的影響，由於其手下研究生的失誤，偶爾發現了內皮細胞釋放的一種物質，可以使得乙醯膽鹼促使血管擴張。
隨後，他以「內皮細胞是乙醯膽鹼誘導動脈平滑肌舒張的必要因素」為題發表了論文，這篇論文在幾經退稿之後，被發表於《Nature》。
弗奇戈特教授經過持續的研究，提出自己的新理論，即內皮細胞在乙醯膽鹼的作用下產生了一種新的信使分子，這種信使分子作用於平滑肌細胞，使血管平滑肌細胞舒張，從而擴張血管。弗奇戈特將這種未知的信使分子命名為內皮細胞鬆弛因子（EDRF）。
這篇論文在學術界引起了廣泛關注，吸引了包括加州大學洛杉磯分校的伊格納羅教授在內的許多科學工作者從事有關EDRF的研究。ED即是一種不穩定的化合物，能被血紅蛋白及超氧陰離子自由基滅活。
在此時，美國弗吉尼亞大學的穆拉德教授及合作者系統研究了硝酸甘油及其他具有擴張血管活性的有機硝酸脂的藥理作用，他們發現硝酸甘油等有機硝酸酶都能夠使組織內CGMP、CAMP等第二信使的濃度升高。1977年，穆拉德發現硝酸甘油等有機硝酸脂必須代謝為一氧化氮后才能發揮擴張血管的藥理作用，由此他認為一氧化氮可能是一種對血流具有調節作用的信使分子，但當時這一推測缺乏直接的實驗證據。
發現NO分子，新靶點誕生
1986年，明尼蘇達的以此美國實驗生物學會研討會中，弗奇戈特教授彙報了自己的研究進展，表示EDRF有可能是一氧化氮。
第二個上台就是上文提到的義大利裔科學家伊格納羅，他在台上也公布了自己的研究，即含硝基的藥物和乙醯膽鹼誘導的EDRF都能使血管平滑肌中的一種叫cGMP的物質升高，並且都出現血管舒張反應。他用這個側面的證據證實了自己的觀點。
此時，兩位科學家算是互相找到了知音，並且決定合作研究，在兩個人的通力合作下，針對EDRF的藥理作用以及化學本質進行了一系列實驗，發現EDRF與一氧化氮及許多亞硝基化合物一樣能夠激活可溶性鳥背酸環化酶，與一氧化氮一樣主要通過CGMP途徑擴張血管。
在確信EDRF就是一氧化氮的前提下，兩位進行了一系列對比試驗，在半衰期，生物活性等多個特徵進行了對比，最終確認EDRF就是一氧化氮，其研究成果就發表在《國家科學院院刊》。
但是，在他們的成果基礎上，同樣進行著相關研究的穆拉德教授又有了新的發現，他在試驗中發現，疊氮類化合物和硝酸甘油類藥物能使血管平滑肌的cGMP大量生成，直接將一氧化氮氣體灌入血管，會起到類似的效果，而cGMP是由鳥甘酸環化酶催化產生，如果事前抑制住鳥甘酸環化酶，一氧化氮即使升高了，cGMP也不會增多。
在三個科學家奉上的科學成果面前，所謂EDRF是什麼的問題終於得以解決。這一信號傳統的流程是，乙醯膽鹼激活了內皮細胞表面的受體，通過一系列的信號傳遞，激活了產生一氧化氮酶，一氧化氮生成后擴散穿越到下層的血管平滑肌細胞，激活了鳥甘酸環化酶，使得cGMP大量增加，最後通過信號傳遞產生舒張血管的效應。
這一新的信號傳導機制，成為當時科學界研究的熱點，不僅僅是美國，很多其他的科學家也都參與這一研究中來，隨後，一氧化氮越來越熱。1992年，一氧化氮被《科學》評選為「年度分子」，並以「NoNewsis GoodNews」為專題發表了專論，高度評價了NO的發現和偉大意義。而如果把這一新機制應用於醫療，立刻成為製藥公司和化學家們努力的方向。
輝瑞冒險跳出大坑
對於製藥公司來說，任何新的基礎理論進步，都意味著新靶點可能會帶來新的藥物發現。
1986年一氧化氮理論開始流行，輝瑞公司十分感興趣。
顯然，血管舒張可以幫助降低高血壓，輝瑞第一步先瞄準了cGMP，在前文中說到，cGMP的大量生成，可以促進血管的擴張。
當然，在人體內，這一物質一般很快被一種當時大家都知道的磷酸二酯酶（PDEs）所調控，cGMP被分解為其他物質。這一機制的存在是為了維持人體內的平衡，如果cGMP太多，就會造成血壓過低引發休克。
但是，如果是高血壓病人，那就完全不同了。因此，輝瑞認定研發新降血壓藥物的關鍵是開發一種PDEs抑製劑，由於cGMP不具有任何成藥性，因此，PDEs抑製劑就是決絕選擇。
化學家尼克·特萊特挑起大梁進行這項工作，他立刻發現PDE有5種不同的亞型，不是所有的PDE都對cGMP有作用，如果錯誤地抑制了PDE亞型，原定的研發思路就徹底破產了。即使能抑制正確的PDE亞型，如果沒有選擇性，就會引起太多的副作用。
經過很多的動物實驗之後，在五種亞型中，PDE5是專門對於cGMP起作用的酶，隨後，輝瑞的科學家們開始篩選最適合的抑製劑，一種被命名為UK-92,480的小分子化合物被篩選出來開始了臨床研究。
死馬只能當活馬醫
到了臨床試驗階段，科學家們開始意識到，他們選擇的化合物根本就是一個錯誤。第一期臨床實驗，在健康的志願者上測試這個化合物是否安全，它的表現很好；但是藥物動力學方面的測試，其得到的數據全都很糟糕。
幸運的是，感謝負責臨床研究的科學家麥克·阿倫仔細敏銳觀察了受試者的反映：在早期的安全測試結果中，有志願者提到服用高劑量的葯后，偶爾感到消化不良，背部和腿疼痛，而且陰莖勃起。
正是這個陰莖勃起的副作用帶來的意外的驚喜，不少身患糖尿病的中年男性受試者，很喜歡這個葯，還經常找醫生索取。
經過阿倫的調查，他們吃藥不是為了改善高血壓，只是為了改善勃起功能障礙。輝瑞公司不希望為了研發新葯投入了幾十億美元打水漂，為了挽回局面，這個副作用成為這個團隊的救命稻草。但是，當年，沒人能預測和肯定這導致陰莖勃起的副作用會是一個重大發現。
從1992年到1994年，輝瑞都在評估對治療不舉的藥物的需求及藥物將來的銷售市場。看起來，市場會不錯。根據第三方的調查，超過40歲的男人，每20人中有1個人有不舉的苦惱。這個估計其實還很保守，也許因為治療方案還太少，許多有不舉障礙的男人仍然不願意告訴大夫他們的問題。所以估計實際數目比調查所得數目高；僅僅在美國，估計有3千萬的受影響的男性患者。
抱著死馬當活馬醫的態度，輝瑞開始準備針對勃起功能障礙開展臨床試驗。而經過特萊特分析，促使陰莖勃起並不是意外，從理論上完全說得通。
當性刺激到來時，一氧化氮會促進cGMP的分泌來促進陰莖充血勃起。而勃起功能障礙發生原因雖然複雜，在很有可能是陰莖神經中釋放的一氧化氮不夠。
而PDE5抑製劑可以提高血管內cGMP的含量從而增加血流量，促成陰莖勃起。1991年，已經有不少科學家提出，一氧化氮在陰莖勃起中的作用了。此前，由其他公司開發的以PDE1抑製劑，也可以用於勃起功能障礙治療，但是需要進行注射治療，這種辦法幾乎沒人能接受。而PDE5抑製劑可以製成片劑，這在成藥性方面就有很大的優勢，再加上勃起功能障礙治療領域的巨大潛力，促使輝瑞決定開展臨床試驗。
萬萬沒想到，反敗為勝
1994年。設計了第一系列臨床實驗的奧斯特羅為了研究順利，乾脆讓測試在家庭背景中進行，讓患者用寫日記的方式記錄勃起的效果，以及藥物對性慾望，性高潮和伴侶的滿意程度等的影響。在某些情況下，他讓伴侶也記下相似的日記來作為備用結果。
更加幸運的是，FDA的官員們也開始用這些意見調查表作為療效的主要指標。從1994年9月到1995年2月進行的第一系列主要臨床實驗是雙盲實驗，有英國，法國，挪威和瑞典的共300個病人參與，反饋結果好得幾乎令人難以相信。
在50毫克劑量下，使用偉哥的88%的病人報告了提高的勃起功能，使用了安慰劑的病人只有39%的報告有此效果。使用偉哥的病人的勃起功能提高了，他們也更容易有高潮。他們一致報告他們的性生活的綜合水平得到了提高。甚至性慾望也提高了，到達了和那些作為參照組的參與者們同樣的水平。
在隨後的標記公開的225名患者參與的研究中，87%的病人認為他們的勃起功能提高了，90%的病人希望繼續治療研究。在臨床實驗結束后，按照管理法規，要求將在臨床實驗中分發的所有的的藥片記錄下來，包括未用完的藥片，所以要求病人將未用的藥片上交。但是，所有的病人幾乎都表示葯已經找不到了，顯然，這是一個絕對是收不回的葯。
萬艾可在1998年3月27日被FDA批准上市，為了推動銷售業績，輝瑞大量雇傭了醫藥代表，還把各個產品組的精兵強將集結於萬艾可產品組，並制定了嚴密的銷售機會，甚至還給女醫藥代表進行防性騷擾訓練。
功夫不負有心人，上市的一天之內，輝瑞的股票每股漲了8美元，第一個季度在美國市場即發出290萬個的處方。上市后的第一年的銷售突破了10億美元。
所有的商學院都把萬艾可稱為製藥史上新葯投放市場最成功的例子，以及藥物史上賣得最快的藥劑。