癌症免疫療法最新進展：疫苗免疫療法+過繼細胞療法

高通量測序技術促進了癌症和免疫學的研究，以及個體化免疫治療的發展，比如說，高通量測序極大地促進了我們對癌症基因組，腫瘤發生過程中細胞內機制的了解，而且癌症基因組分析還揭示了免疫系統能靶向的抗原表位。

高通量測序技術促進了癌症和免疫學的研究，以及個體化免疫治療的發展，比如說，高通量測序極大地促進了我們對癌症基因組，腫瘤發生過程中細胞內機制的了解，而且癌症基因組分析還揭示了免疫系統能靶向的抗原表位。同時測序也可以用於確定免疫組庫，實時，高敏感地監控對腫瘤生長或治療產生應答的克隆擴增和細胞群體濃度。

T細胞介導的免疫功能：要構建一個成功的免疫應答，需要許多步驟。腫瘤特異性抗原來自死亡腫瘤細胞。新抗原（neoantigens）是腫瘤中的突變多肽，在正常組織中是不存在的，其通過抗原提呈細胞識別，而後提交給T細胞，在經過免疫檢查點的時候激活T細胞。這些激活了的T細胞散布在血液系統中，當腫瘤被識別出來時，在系統T細胞應答建立之前必須經過其他檢查點。圖上橙色的文字指示的是發表論文中出現過的免疫調節治療方法。

疫苗免疫療法（VACCINE IMMUNOTHERAPY）

Carreno BM, Magrini V, Becker-Hapak M, et al.Cancer immunotherapy. A dendritic cell vaccine increases the breadth anddiversity of melanoma neoantigen-specif c T cells. Science. 2015;348(6236):803-808.

來自華盛頓大學醫學院的研究人員報告稱，他們的一項臨床試驗的早期數據表明，一些個體化的黑色素瘤疫苗可用來激起強有力的免疫反應對抗患者腫瘤中的獨特突變。

研究人員採用一種新方法開發癌症疫苗，他們首先測序了患者腫瘤以及健康組織樣本的基因組，以鑒別出腫瘤細胞獨有的突變蛋白即腫瘤抗原。然後，利用計算機演算法及實驗室測試，研究人員可以預測並測試出哪些腫瘤抗原最有可能激發有力的免疫反應，可以被用來納入到疫苗中。

研究人員將這些疫苗給予了那些接受手術切除腫瘤但癌細胞已擴散至淋巴結的黑色素瘤患者。這些臨床研究結果為獲得美國食品和藥物管理局批准開展I期疫苗試驗創造了條件。這項試驗將招募6名患者。

這篇Science論文報道了前三位患者免疫反應的相關數據。如果在更多患者中進行測試的結果證實疫苗是有效的，它們或許有一天會被拿來給予手術后的患者，刺激他們的免疫系統攻擊殘留的癌細胞及防止癌症複發。

Diken M, Kreiter S, Kloke B, et al. Currentdevelopments in actively personalized cancer vaccination with a focus on RNA asthe drug format. Prog Tumor Res. 2015;42:44-54.

測序技術能幫助研究人員快速獲取癌症患者的基因組特徵和轉錄數據，揭示高度癌症特定變異。這是個性化醫療，以及癌症診斷的一大突破，這也為個體化醫療帶來了希望。

癌細胞蛋白序列中的一些突變可以為研究人員提供免疫系統識別抗原的寶貴來源，用於開發疫苗。在多種可能的癌症疫苗形式中，以mRNA為基礎，由於變異抗原表位編碼的疫苗已經得到了可喜的成果，並且被證明具有臨床前和臨床安全性。

在活到老小鼠臨產前證據后，2013年，激活個體化mRNA癌症疫苗首次引入臨床I期。這種方法就是利用新一代測序技術比對健康和癌症患者樣品，分析癌症突變組（mutanome）、免疫組（immunome）和轉錄組，然後讓患者接受多肽編碼RNA分子（患者特異性）的治療。這樣就能靶向特異性患者腫瘤中的多個抗原表位，因此適用於任何攜帶超過 1個突變的癌症。

過繼細胞療法（ADOPTIVE CELL TRANSFER）

Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells

Morrison C. CAR-T field booms asnext-generation platforms attract big players. Nat Biotechnol. 2015(6);33:571-572.

CAR-T細胞療法是過繼性免疫細胞治療的一種，包括體外對T細胞修飾使其能靶向腫瘤抗原併產生相應免疫反應。CAR-T細胞治療在CD19陽性白血病的早期治療效果極其顯著，使得市場對該領域開拓者Kite、Juno公司和最早做出巨資投資的Novartis公司超高估值。

在這些製藥公司中，坐落於巴塞爾的Novartis公司仍然是個例外。自從2012年8月與賓夕法尼亞大學CAR-T細胞研究專家達成協議后，Novartis公司基因與細胞療法部門總管Usman Azam說，Novartis公司在這一領域的投資已翻倍，尤其是在細胞療法實現應用過程中的複雜工藝技術方面投入了大量的資金。瑞士製藥公司在2012年12月以4300萬美元購買了位於巴塞爾的Dendreon公司的免疫療法的工藝設備。這個設備，也就是以前Dendreon公司用於生產第一個FDA批准的自體DC細胞疫苗Provenge的設備，對於Novartis公司的產品規模化生產有很大幫助。

如今醫生開採用的腫瘤治療手段與日俱增，CAR-T細胞治療及其相關的技術能否佔有一席之地還有待觀察。一些以及通過商業合作方法涉足腫瘤過繼免疫細胞治療領域的腫瘤公司也採取了循序漸進以觀其變的方式。一些公司希望看到CAR-T細胞對其它疾病的療效后再做大動作；另一些可能希望等到下一代技術即由自體細胞向異體細胞成功轉變后的通用性CAR-T技術，或者等到Intrexon公司或 Bellicum公司真的解決了副作用難題之後。除了關鍵的技術障礙，這些商場小伎倆並沒影響大型巨頭公司對這些風險熱點的投入。

Remote control of therapeutic T cells througha small molecule–gatedchimeric receptor

T細胞是人體內的重要免疫細胞。它們起源於骨髓，在胸腺內分化成熟，是機體抵禦入侵者和癌細胞的主力軍。

T細胞療法在癌症治療方面很有潛力，但副作用可能非常嚴重。為此，加州大學舊金山分校UCSF的科學家們開發了一個能夠嚴格控制T細胞活性的分子開關。這一技術有望解決T細胞治療的嚴重副作用，克服這種療法的重要障礙。

嵌合抗原受體（CAR）T細胞技術是近年來備受關注的一種癌症免疫療法。CAR插入T細胞之後，能賦予它們靶標腫瘤細胞的能力，進而啟動一系列抗癌免疫應答。CAR包括一個抗原識別區域，能夠識別腫瘤細胞表面的特異性蛋白；還包括一個細胞內區域，能夠激活T細胞並促進其增殖。

CAR T細胞已被證明可以治療多種抵抗化療的白血病，但這些細胞也可能引起嚴重的副作用，甚至有患者因此而死亡。「T細胞就是一群猛獸，」Lim說。「激活它們會面臨致命的風險。因此，我們需要控制移植后的T細胞活性。」

有些科學家為此開發了「自殺式開關」，在副作用太嚴重的時候殺死CAR T細胞。「這是在殺死自己的士兵，」Lim說。「意味著完全終止複雜而昂貴的治療程序。」

UCSF的研究人員選擇的策略與此正好相反，他們構建了默認關閉的新型CAR T細胞。這種T細胞也能靶向癌細胞，但是不激活任何免疫應答，除非患者服用特製的藥物。這種控制性藥物負責啟動CAR T細胞，如果藥物不再存在，這些T細胞就會恢復關閉狀態。