PCSK9抑製劑：欣喜之餘還應謹慎

2015年7月，以靶向前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）為代表的新型單克隆抗體藥物PCSK9抑製劑在美國和歐盟上市，拉開了生物製藥用於調脂治療的序幕。PCSK9抑製劑的研究現狀如何，如何看待和他汀類藥物之間的關係，未來前景如何等等問題被廣大臨床醫生普遍關注。為此，本刊特邀請了陸國平、岳大義和廖玉華等專家就PCSK9抑製劑的熱點關注問題進行分享。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北院心內科 陸國平

產生背景

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在動脈粥樣硬化性心血管疾病發生、發展中起著重要的主導作用。循證醫學證據表明，他汀類藥物（他汀）是預防和治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的基石，可使心血管疾病的發生率和病死率明顯下降。然而，部分嚴重高膽固醇血症（HTG）患者和他汀不耐受患者的治療需求尚未被充分滿足，導致其心血管事件風險仍然較高。因此，研發通過其他途徑降低LDL-C水平的藥物對於心血管疾病的防治具有重要意義。近年來，以PCSK9為代表的新型降脂靶點受到越來越多的關注，相關研究也取得了令人矚目的進展。

PCSK9基因是2003年Seidah等發現的一個與常染色體顯性高膽固醇血症相關的新基因。PCSK9屬於前蛋白轉化酶家族，主要的生物學功能是在蛋白水平降解低密度脂蛋白受體（LDLR），從而影響體內的膽固醇代謝平衡，但它並不會影響LDLR的mRNA水平。肝細胞表面的LDLR是決定LDL-C清除和代謝的關鍵分子，它與血漿中的低密度脂蛋白結合，介導其轉運、降解。當PCSK9抑制LDLR的作用時，血LDL-C水平升高。

PCSK9基因突變可分為兩類：（1）功能獲得型突變：可強化PCSK9上調LDL-C的效應，導致高膽固醇血症；（2）功能缺失型突變：可削弱或滅活PCSK9上調LDL-C的效應，導致低膽固醇血症。由此提示，PCSK9可以作為降膽固醇治療的有效靶點，若通過外源性抑製劑遏制PCSK9的生物學活性，則能顯著降低血LDL-C水平。

研究現狀

目前，針對PCSK9這一靶點的主要在研藥物主要有8種，其中2種在美國和歐洲已經上市，其餘仍處於臨床試驗階段。對PCSK9抑製劑研究最多的是兩個已經獲批上市的人源化PCSK9單克隆抗體。

（ 1 ） e v o l o c u m a b：MENDEL-2研究將evolocumab用於未經他汀治療的614例高膽固醇血症患者，隨機分為安慰劑組、依折麥布組和evolocumab單葯治療組。其中，evolocumab單葯治療組又分為兩組：每2周使用140mg，注射1次；每月使用420mg，注射1次。12周后，evolocumab單葯治療的兩組均可快速有效地降低LDL-C水平，且兩組間差異無統計學意義。相比安慰機組，evolocumab單葯治療組的LDL-C水平降低了55％～57％，比依折麥布組多降低了38％～40％。

G A U S S - 2 研究共入組3 07例他汀不耐受患者，隨機接受evolocumab或依折麥布治療。結果顯示，evolocumab可使LDL-C水平降低53%～56%，比依折麥布組多下降37%～39%；且evolocumab的肌肉不良事件發生率低於依折麥布。

DESCARTES-2試驗入選了901例接受最大劑量他汀治療仍未達標的高膽固醇血症患者，隨訪52周。結果顯示，每4周接受420mgevolocumab注射的患者LDL-C水平降幅高達57％。試驗還證明，evolocumab降低LDL-C水平的作用與預先是否服用他汀及他汀的劑量無關。

Laplace-2研究入組1896例高膽固醇血症患者。患者聯用evolocumab及他汀12周，LDL-C水平降低55%～76%，比對照組多下降38%～47%。對於雜合型家族性高膽固醇血症患者，Rutherford-2研究顯示，evolocumab在他汀治療的基礎上可使LDL-C水平進一步降低59%～66%。TeslaPartB研究顯示，針對純合型家族性高膽固醇血症患者，evolocumab在原有治療的基礎上也可使LDL-C水平顯著降低30.9%。

2015年發表的OSLER開放式研究納入了4465例患者，並在標準治療的基礎上進行隨機分組。第1年的結果顯示，evolocumab治療組的LDL-C水平降低61%，同時心血管事件風險降低53%。

（2）alirocumab：ODYSSEYMONO研究入組了103例未經他汀治療的高膽固醇血症患者，進行24周隨訪。結果顯示，alirocumab組的LDL-C水平較基線降低了47%，降幅顯著大於依折麥布組，而總體不良反應基本相似。ODYSSEY替代研究的結果顯示，alirocumab組的LDL-C水平較基線降低了45%，降幅顯著大於依折麥布組。

ODYSSEYFHⅠ和FHⅡ研究分別入組了486例和249例雜合子型家族性高膽固醇血症患者。24周時，FHⅠ研究中alirocumab組LDL-C水平與安慰劑組相比下降57.9%，FHⅡ研究中則相比下降51.4%，且下降效果均維持至78周。

ODYSSEY OPTIONS I研究入組355例LDL-C未達標的高危/極高危患者，在阿托伐他汀20 mg和40mg的基礎上聯合alirocumab或依折麥布。研究發現，兩種劑量的阿托伐他汀+alirocumab聯合組LDL-C降幅分別為44.1%和54.0%；兩種劑量的阿托伐他汀+依折麥布聯合組LDL-C水平降幅分別為20.5%和22.6%。ODYSSEYOPTIONSⅡ研究入組305例LDL-C水平未達標的高危/極高危患者，在瑞舒伐他汀10mg基礎上聯合alirocumab或依折麥布。研究發現，瑞舒伐他汀+alirocumab組LDL-C水平降低50.6%，顯著優於瑞舒伐他汀+依折麥布組的14.4%。研究進一步在瑞舒伐他汀20mg基礎上聯合alirocumab或依折麥布。alirocumab聯合組LDL-C水平降低36.3%，顯著優於依折麥布聯合組。

O D Y S S E Y C O MBOⅠ和COMBOⅡ研究分別入組316例和720例使用最大耐受劑量他汀仍無法有效控制LDL-C水平的高危患者。兩項研究中24周時alirocumab組LDL-C分別下降48.2%和50.6%，顯著優於安慰劑組和依折麥布組。ODYSSEYLONGTERM研究納入了2341例已經接受他汀治療，但LDL-C水平仍未達標的心血管高危患者。24周時，與安慰劑組相比，alirocumab組LDL-C水平降低62%，主要心血管事件風險降低48%。

2015年的一項薈萃分析發現，應用PCSK9抑製劑組LDL-C水平降低47.49％，全因病死率、心肌梗死發生率均顯著降低；心血管病死率也有所下降，且嚴重不良反應沒有增多。

臨床地位

目前，PCSK9抑製劑獲批的適應證主要是：家族性高膽固醇血症和他汀無法耐受。儘管前期研究顯示，PCSK9抑製劑可以實現LDL-C水平下降約50%，短期也具有良好的安全性和耐受性，但其長期心血管獲益和安全性仍有待幾項正在進行的隨機對照研究證實。

另外，由於PCSK9具有生物多效性，除了參與調控LDL-C水平之外，還參與神經系統分化發育、肝臟再生、神經細胞凋亡，並可能導致糖耐量受損和胰島細胞功能異常；因此，PCSK9抑製劑長期用藥對於中樞神經系統、內分泌系統是否具有風險，對於其他臟器組織是否可能損害正常結構和功能仍有待長期觀察。

心血管疾病的預防和控制是一個漫長的過程，鑒於歷史上煙酸、膽固醇酯轉運蛋白抑製劑等失敗的教訓，至少在現階段並不適宜將PCSK9抑製劑在臨床全面推廣應用。基於最廣泛的循證醫學結果，在當今的降脂治療領域，他汀仍擁有不可挑戰的基石地位。從降LDL-C水平幅度、改善心血管硬終點預后以及安全性與耐受性各方面考慮，他汀是目前公認的臨床首選降膽固醇藥物。

未來發展前景

多項臨床研究正在評估PCSK9抑製劑長期降LDL-C的療效、心血管事件的發生率和長期預后，以及患者對此類藥物的耐受性和不良反應的發生率。這將是PCSK9抑製劑未來發展的循證依據，在此基礎上才能明確其臨床價值、應用範圍，並優化臨床用藥方案。

目前，PCSK9抑製劑要付諸臨床應用還有諸多實際問題：（1）由於PCSK9抑製劑屬於生物製劑，其生產、運輸成本高昂，將導致患者沉重的用藥負擔。（2）目前上市或在研的PCSK9抑製劑均為針劑，沒有口服的片劑，且注射劑量偏大，很有可能影響患者對此類藥物的依從性。（3）如果PCSK9抑製劑可能造成神經認知功能或其他方面的損害，如何評估其損害的嚴重程度以及對患者造成的影響，如何權衡其降LDL-C療效與功能損傷之間的利弊關係值得斟酌。

當然，從現有結果來看，我們對PCSK9抑製劑抱著謹慎樂觀的態度，畢竟此類藥物的研發為各類難治性高膽固醇血症的治療提供了新的方向，並且為聯合治療開闢出一條新的途徑。

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