瘦素抵抗：胰島素抵抗的根源？

關於肥胖和2型糖尿病，我們知道其背後的原因是「胰島素抵抗」，而之所以會有胰島素抵抗，是因為（「碳水太多了」「血糖太高了」）「胰島素太多了」——現在我們又知道（人體的生理機制）沒那麼簡單：胰島素抵抗很可能是因為更深的原因——瘦素抵抗（還有缺鎂）——才會發展出來。

研究發現，在人體中，胰島素抵抗總是與高瘦素水平相關——無論體重大小。

瘦素主導監控、調節全身的能量平衡，全身的脂肪代謝、葡萄糖代謝都由它來控制，包括甲狀腺功能、腎上腺功能——胰島素功能也不例外：瘦素是身體調節胰島素敏感度的信號——如果瘦素水平總是過高，那麼會逐漸導致胰島素抵抗（還可能有腎上腺疲勞）。

即：瘦素抵抗會引起胰島素抵抗。

瘦素與胰島素敏感的關係

在正常情況下，下丘腦在接收到瘦素后，會：

■（通過交感神經）（瘦素也能直接）作用於周邊組織（比如肌肉組織），加強其中的AMPK（單磷酸腺苷活化蛋白激酶，這是細胞內的「能量監控器」）活動，從而提升其中葡萄糖和脂肪的代謝，抑制其中的脂肪水平，進而提升這些組織對胰島素的敏感度。

瘦素信號反而會抑制腦組織內的AMPK，這會減少食慾，並促進全身的合成代謝。

周邊組織內的脂肪水平水平過高，會讓胰島素不能正常提升PI3K（磷脂肌醇-3激酶）的活動，從而（影響葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的移位，進而）干擾細胞攝入葡萄糖（也會降低細胞內葡萄糖的氧化率和糖原的合成率）——而瘦素會上調全身的脂肪代謝，降低周邊組織（既有非脂肪組織，也有脂肪組織）內的脂肪水平，從而調控這些組織對胰島素的敏感度。

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■ 提升細胞內PI3K（「磷脂醯肌醇3激酶」）的活性，從而提升胰島素敏感度。

PI3K是細胞內響應胰島素信號的蛋白質——其活動水平受胰島素刺激而升高，從而提升「葡萄糖轉運蛋白4」的活動，從而增加細胞對葡萄糖的攝入能力：這是正常的胰島素信號通道。

■ （通過迷走神經）抑制肝臟的葡萄糖生產和脂肪生產，並提升肝臟對胰島素的敏感度。

研究發現，肝臟內生產的自由脂肪酸（這與大量碳水的攝入有關）與胰島素抵抗相關。

瘦素抵抗的影響

□ 而在瘦素抵抗狀態下，下丘腦不能正常接收瘦素信號，上述的胰島素敏感度調控機制都不能正常作用，胰島素抵抗才有機會發展。

另外在瘦素抵抗狀態下，全身的瘦素水平總是很高：

□瘦素本身就會促炎——會促進淋巴細胞分泌TNF-α、白介素6、白介素10；也會讓巨噬細胞產生TNF-α和白介素6；還會讓肝臟細胞產生C反應蛋白（還會促進T細胞增殖，使CD4+T細胞增殖為Th1型，從而促進Th1型細胞因子的生產）——而身體內的炎症水平高會幹擾胰島素信號，導致胰島素抵抗。

□高水平的瘦素還會抑制胰腺內的β細胞（上面有瘦素受體）合成、分泌胰島素，（還會促進肝臟生產葡萄糖——通過糖原分解和糖異生），從而促進血糖升高，造成血糖調控紊亂（2型糖尿病）。

另外還有研究發現，瘦素還能獨立於胰島素降低血糖——在（不能產生胰島素的）1型糖尿病的老鼠身上，往其腦內輸入瘦素能有效降低血糖、胰升糖素、血酮，還能緩解相應的多尿癥狀——如果沒有瘦素抵抗（腦內接收不到瘦素信號），那麼很可能：即使身體不能產生胰島素，也不會出現糖尿病癥狀——即必須先有瘦素抵抗，糖尿病才有可能。

如果胰島素抵抗的原因是瘦素抵抗，那麼大量攝入碳水化合物本身（在這方面）就沒有直接的、決定性的危害，我們更應該考慮的是與瘦素抵抗相關的情況：體內炎症水平高、晝夜節律紊亂（白天見太陽少、晚上見藍光多）、進食頻率高、晚飯太晚、缺鎂……

而如果一個人在這些方面做得很好，那麼以健康的碳水化合物（紅薯、香蕉等）為主食，本身應該不會導致胰島素抵抗，也就不會有肥胖和糖尿病的風險（但仍然可能有其他方面的問題）。

也許這能幫助我們理解，為何一些熱帶的原生居民在大吃碳水化合物（薯類、水果甚至蜂蜜）的飲食下，仍然沒有現代人的典型健康問題。（接受日照越多，身體對碳水化合物的耐受力越高。）

健康的冒險

人體是極其複雜的系統，我們對其認識得越多，就越會發現難以在其中做出簡單的因果連接。

什麼會引起肥胖？糖尿病？高血脂？血管硬化？痛風？

脂肪吃多了？膽固醇攝入過多？嘌呤吃多了？

還是碳水化合物吃多了？尤其是果糖吃多了？

是肉吃多了？少了？

蔬菜少了？多了？

還是熱量太多了？運動太少了？

——都不是。

是高碳水飲食還是高脂肪飲食健康？還是「適量碳水」健康？「適量蛋白質」？

——它們都不能與「健康」直接對應……

（如果有那麼簡單就好了……）

在這個飲食方式和生活方式劇變的時代，高新技術只顧著追求各種新奇，還沒顧得上全面考慮人類的健康——以後應該會考慮，但在那之前，關心健康的我們只能自己拼出一張儘可能完整的健康地圖。

在那地圖上，會有飲食、睡眠、運動，也會有其他各種生活因素（太陽、空氣、大地……）；在那地圖上，這個商業社會急著塞給我們的各種東西，都會有明晰的位置（然後就看我們自己的選擇了）……

那張地圖還遠沒有拼完——也許永遠也拼不完，也許那才是一張藏寶圖（冒險圖）應該有的樣子……

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14759511

http://www.nature.com/nm/journal/v7/n8/abs/nm0801_941.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11479628

http://www.nature.com/nm/journal/v8/n11/abs/nm788.html

http://www.jci.org/articles/view/118742

http://ajpendo.physiology.org/content/283/1/E12

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17681171

http://care.diabetesjournals.org/content/33/8/1817.long

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276004001547

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/51/7/2325.full?patientinform-links=yes

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X03024094

http://www.jbc.org/content/277/22/19609.long

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19574396

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11797013

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15058305

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21713385

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16330326

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10485707

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18779578

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20855609

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24201279

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/45/7/988.short?cited-by=yes&legid=diabetes;45/7/988

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa012437

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4430650/