一篇文章幫你讀懂黑色素瘤的（新）輔助治療

荷蘭臨床審計研究所的 van Zeijl 近期對黑色素瘤的（新）輔助治療進行了系統綜述，文章發表在 European Journal of Surgical Oncology。

歐洲每年有數萬人死於黑色素瘤，其發病率仍逐年增長，目前 IIa-c 期和 III 期患者的 5 年生存率分別為 55～80% 和 40～78%，IV 期患者的 1 年生存率為 35～62%。對於 I-IIIb 期患者，手術仍是治療的基石，但無論如何改進術式，僅僅採用手術都很難進一步提高生存率，必須藉助輔助治療手段。

系統靶向治療和免疫療法已被證實有效，研究者檢索了從 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除黑色素瘤的相關 II/III 期臨床試驗，以評估（新）輔助治療對高風險黑色素瘤的療效。

輔助治療

輔助治療的臨床試驗主要集中在轉移淋巴結 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存率 ≤ 50% 的 III 期術后的患者，部分臨床試驗針對高風險 II 期患者或 IV 期患者。治療方式包括化療、免疫治療、干擾素、疫苗、抗 CTLA-4 抗體、抗 PD-1 抗體、BRAF 和 MEK 抑製劑（參見圖 1）。

圖 1 黑色素瘤系統治療的發展

化療

儘管反應率僅為 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是轉移性黑色素瘤的標準治療方案，中位生存為 5.6～11 月。由於既往研究樣本量較小，DTIC 和 MTIC 的療效還有待進一步研究。

免疫治療

免疫療法是通過激活患者免疫系統、增強免疫應答來對抗癌症，應用前景良好。由於黑色素瘤是免疫原性最強的癌症之一，近數十年該領域研究廣泛， 1995 年干擾素 a（IFNa）被批准用於輔助治療，2011 年開始免疫檢查點抑製劑逐漸興起，這些免疫療法有更高的反應率、更長的無病生存（PFS）和總生存（OS）。

1) 干擾素

IFNa 治療晚期黑色素瘤的效果並未得到證實，FDA 批准 IFNa 用於輔助治療是基於 1995 美國東部腫瘤協作組的一項隨機對照 試驗（RCT），該試驗顯示高劑量 IFNa 能夠延長無複發生存（RFS）和 OS，但該研究的樣本量相對較小（n = 280）且研究顯示藥物毒性很強。之後的 RCTs 和其他研究都未能證實 IFNa 能延長遠期無轉移生存（DMFS）和 OS。

該藥物存在爭議的另一個原因就是其嚴重的毒性作用嚴重降低了患者的生存質量。未來研究應致力於識別受益於 IFN 治療的亞組人群，以避免無獲益人群接受不必要的治療。目前發現聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延長 IIb/III-N1 期和潰瘍型腫瘤患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在進行或已完成的高風險黑色素瘤輔助治療的 III 期臨床試驗

2) 疫苗

黑色素瘤疫苗可誘導持續性的免疫反應以阻止腫瘤轉移。黑色素瘤細胞表達多種不同的腫瘤相關抗原，最理想的疫苗是能包含所有相關抗原供抗原遞呈細胞（APC）識別並誘導充分的免疫應答。腫瘤早期抗原異質性和腫瘤誘導的免疫抑制相對較弱，此時疫苗可能更好地發揮作用。

利用自體腫瘤細胞產生的疫苗是典型的個體化治療，但製備這些疫苗耗時很長，這給同種異體疫苗的應用留下了空間。既往臨床試驗顯示目前的同種異體疫苗的療效欠佳，有些甚至可能有害，而自體疫苗前景良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自體樹突狀細胞（DC）治療 III/IV 期術後患者，6.4 年中位隨訪期過後有 1/3 患者無病生存且超過 50% 的患者存活。

3) 抗 CTLA-4 抗體

細胞毒性 T 細胞相關抗原 4（CTLA-4）是免疫檢查點受體抑製劑，CTLA-4 結合 APC 能抑制 T 細胞功能，進而削弱患者自身的免疫反應。伊匹單抗可以阻斷 CTLA-4 作用，促進 T 細胞活化和增殖。臨床醫師需要警惕伊匹單抗的副作用，最常見的不良反應包括腹瀉、結腸炎、內分泌系統副反應（如垂體機能減退、甲狀腺炎等）、白癜風、瘙癢症、皮疹和重度疲勞。

2010～2011 年兩項雙盲 III 期 RCTs 均顯示伊匹單抗顯著提高 III-IV 期患者中位 OS，28.5% 的患者疾病得到了控制。因此歐洲藥品管理局（EMA）於 2011 年批准伊匹單抗用於 III 和 IV 期不可切除黑色素瘤患者的治療。目前有數項臨床試驗仍在進行，以研究不同劑量伊匹單抗針對不同分期患者的療效。

4) 抗 PD-1 抗體

程序性死亡蛋白-1（PD-1）與 CTLA-4 類似，也是細胞表面的 T 細胞共抑制受體。正常組織中 PD-1 與其配體 PD-L1 結合后能夠抑制過度的免疫應答，維持免疫耐受。黑色素瘤細胞表達 PD-L1 能夠抑制 T 細胞活化和增殖，抗 PD-1 抗體能夠阻斷這一作用。

相比伊匹單抗，抗 PD-1 抗體的副作用較少發生但毒性相當，主要的副作用包括腹瀉、結腸炎、肝炎甚至肝衰竭、內分泌疾病、腎炎、腎功能減退以及皮疹、瘙癢症等皮膚毒性反應。

2015 年 EMA 批准抗 PD-1 抗體納武單抗和帕母單抗用於治療不可切除的 IIIc 和 IV 期黑色素瘤，同年 FDA 批准聯合應用納武單抗和伊匹單抗治療晚期黑色素瘤。研究證實納武單抗顯著提高 BRAF 野生型患者的 OS 和 PFS，隨後科研人員開展了數項相關臨床試驗比較抗 PD-1 抗體與抗 CTLA-4 抗體或 IFNa 的療效，以及抗 PD-1 抗體用於可切除晚期黑色素瘤患者的療效，目前試驗仍在進行。

5) BRAF 和 MEK 抑製劑

約 50% 的黑色素瘤患者存在 BRAF 突變，突變與日照有關。激活的蘇氨酸激酶 BRAF 通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在細胞增殖中發揮重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究顯示 BRAF 抑製劑威羅菲尼和達拉菲尼能夠誘發 III-IV 期 BRAF 突變的患者產生強烈的腫瘤應答，但 6～8 月後患者會出現耐葯和疾病進展，這種耐葯部分是由於 BRAF 再激活或 MEK 突變（參見圖 2）。

聯合應用 BRAF 抑製劑和 MEK 抑製劑能夠延長 PFS 和 OS，增加反應率。常見的藥物副反應包括關節痛、疲勞、脫髮、噁心和腹瀉，BRAF 抑製劑還能誘髮膚損害，如皮疹、光敏、過度角化，甚至皮膚腫瘤。

圖 2 BRAF 抑製劑發生耐葯的原理

新輔助治療

新輔助治療不僅能改善實體腫瘤的預后，還能提高手術切除率和局部控制率，其療效能夠通過監測腫瘤反應和術后病理進行評估，對新輔助治療不應答的患者可以改用更合適的處理。高風險黑色素瘤的新輔助治療還處在早期階段，以免疫治療為主，包括干擾素、抗 CTLA-4 抗體、抗 PD-1 抗體、BRAF 和 MEK 抑製劑、T-VEC，相關臨床試驗仍在進行中。（T-VEC 是一種溶瘤病毒，2016 年被批准用於治療晚期黑色素瘤。T-VEC 能夠在腫瘤細胞中複製並刺激這些細胞產生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），當這些細胞裂解時 GM-CSF 被釋放。）

小結

（新）輔助治療在晚期黑色素瘤的良好療效引起了廣泛的關注，大家都在翹首期待 III 期臨床試驗的驗證結果，鑒於前期試驗觀察到的不良事件嚴重影響患者生活質量，在關注 RFS 和 OS 的同時，也要重視生存質量的評估。

腫瘤說——國內首家基於腫瘤治療數據的醫療服務APP

康復的希望要從了解開始，下載世界醫訊出品的「腫瘤說」軟體，了解國內外前沿腫瘤信息、尋找相似病情病友、記錄每日癥狀及心情，腫瘤說與病友一起，合力對抗腫瘤

想要了解更多福利，關注微信公眾賬號：wmiinfo