前列腺癌精準治療前途可待！

作者：宋剛 北京大學第一醫院泌尿外科副主任醫師來源：腫瘤資訊

精準醫學概念在2015年一經提出，立刻引起了全球科學家和相關機構的極大關注。精準醫學是指「將個體疾病的遺傳學信息用於指導其診斷和治療的醫學」。三年過去了，在肺癌和乳腺癌中，精準醫學發展迅速，肺癌的病理分型甚至包含了基因分型的內容。在泌尿男生殖系統腫瘤中，精準醫學一直不溫不火。當然，這是指學術上的不溫不火，不包括某些企業的「高溫」炒作。

其實在前列腺癌研究領域，9年前的一項研究就已經悄悄拉開了精準醫學的帷幕。這就是雄激素受體剪切變異體（Androgen receptor variants, AR-Vs）的發現。

羅軍（Jun Luo）博士（Ph.D）

現任霍普金斯大學醫學院泌尿外科副教授。主要研究方向為前列腺癌的基因組與遺傳學、分子病理學與分子診斷學，已在國際頂級醫學期刊如New Eng J Med, Cancer Res，Oncogene，JAMA Oncology，Journal of Clinical Oncology，European Urology上發表多篇極具影響力的論文。在泌尿外科臨床轉化醫學領域取得多項重要研究成果，其早期發現的診斷標記物AMACA已廣泛應用於前列腺癌的病理學診斷，其針對血液循環腫瘤細胞（CTC）雄激素受體變異體AR-V7預測前列腺癌新一代內分泌治療藥物阿比特龍和恩雜魯胺的耐藥性的開創性研究引起業界的廣泛關注，被授予多項專利並被譽為近年來前列腺癌液體活檢及分子診斷學領域裡程碑式的發現。目前為美國霍普金斯大學泌尿外科Hinman Endowed Chair。

較正常的AR，AR-Vs缺乏AR配體結合區。在良性前列腺增生和原發前列腺癌中表現並不明顯。AR-Vs在去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）發生髮展中起著重要作用，目前認可的CRPC發生機制包括AR蛋白質高表達、AR基因擴增、AR基因變異以及AR-Vs的出現。AR-Vs越多，CRPC預后越差，但科學家對AR-Vs具體機制尚無統一的共識。

筆者從2015年開始關注雄激素受體剪切變異體，尤其對約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）羅軍（Jun LUO）教授報道的7號變異體進行了持續關注。羅教授針對血液循環腫瘤細胞中AR-V7預測前列腺癌新型內分泌治療耐藥性的開創性研究被授予多項專利，並被譽為近年來前列腺癌液體活檢及分子診斷學領域裡程碑式的發現。筆者獲悉在5月的美國泌尿外科學會年會的會前會上，將召開關於雄激素受體剪切變異體最新研究進展的討論會議。由於會議涉及眾多最新研究成果，此次閉門會議不對外開放。會後，由羅軍教授等總結並撰寫了會議專家共識。幾天前，《歐洲泌尿外科雜誌》全文照登。為向國內泌尿外科同道介紹此次具有里程碑意義的會議和最新進展，特撰寫此文。

5月11日，在美國集科技、文化、歷史為一身的馬塞諸塞州首府波士頓，由前列腺癌基金會資助的第二屆「AR-Vs使命」會議召開。此次會議邀請了AR-Vs領域內的知名專家、學者和相關企業代表，共有18位專家簡短報告了各自最新研究成果，與會代表圍繞以下三個方面進行了深入的學術交流和探討。

第一部分：AR-Vs和AR其他突變的檢測方法

①組織學檢測：

通過RNA原位雜交（RNA in situ hybridization, RISH）和免疫組織化學（Immunohistochemistry，IHC）技術，在CRPC患者的原發灶和轉移灶組織中均能夠檢測到AR-V7的mRNA及蛋白質表達增高，而在良性前列腺增生和未開始接受內分泌治療的前列腺癌患者中卻難以檢測到AR-V7或其他AR剪切變異體。AR-V7的表達會隨著腫瘤的進展顯著增高。

②血液學檢測

研究證實，利用循環腫瘤細胞（Circulating tumor cells, CTC）、外泌體、外周血單核細胞甚至全血細胞，均能夠在mCRPC患者中檢測到AR-Vs（主要是AR-V7）。目前，利用新的CTC技術平台，能夠在循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）中檢測到AR-V7、其他AR-Vs及其他的基因突變，避免了對轉移灶的穿刺活檢。但是，這些血液學的檢測技術在進入臨床應用之前，還需要進一步的分析和研究。

第二部分： AR-V的功能及調節

①AR-V的基因表達調控

ADT治療后AR或AR-Vs的表達增高，是由於雄激素/AR介導抑制AR基因轉錄的機制被解除。因此，ADT導致AR-Vs（和AR-FL）的再次激活，可能和雄激素/AR-FL信號通路相同。當然，AR-Vs的表達增高也可能導致完全不同的轉錄過程和細胞表型。

②AR二聚化和AR共調節因子的作用

AR-V是否發生二聚化，以及AR-V/AR-FL同源和異源二聚體對治療的影響，是AR-V領域內的一個重要問題。Yan Dong教授發現，AR-V通過DBD/DBD結構域的交互作用發生二聚化，這種二聚化卻並不是起細胞核的定位，而是細胞功能調控的作用。

③AR-V可能促進CRPC的進展

目前，關於AR-Vs是否促進CRPC耐藥性的產生仍然存在爭議。正方認為AR-Vs對其起促進作用，因為在CRPC模型中AR-Vs表達增高，且敲低后能恢復對去勢和/或去雄的敏感性；反方則根據AR-Vs是異位表達，且較AR-FL其表達量處於極低的水平，並不認為AR-Vs會促進CRPC的耐葯。

第三部分 治療靶點和策略

①靶向AR的氨基末端

AR的氨基末端（amino terminus domain, NTD）是受體中一段特殊的結構域，其獨立的轉錄活化功能在AR的轉錄和活化中起至關重要的作用。由於NTD是AR及其所有變體均共有的區域，因此針對AR-NTD的治療可能會從根本上靶向AR，從而有效阻止CRPC的進展。

②新型藥物的發展

靶向AR的DNA結合域的藥物VPC-14449，能夠結合AR-FL、AR-V7 和ARv567es並抑制其功能，進而阻斷AR的轉錄活化。VPC-17005能夠阻斷AR的二聚化並廢除AR的功能，還能夠選擇性結合AR的DNA結合域，避免了對其他類固醇激素受體如雌激素受體等的影響。

患者服用AR-V7抑製劑——氯硝柳胺后AR表達下調，可能是由一種蛋白酶體抑製劑MG132介導的。氯硝柳胺還能夠抑制C4-2B恩雜魯胺耐葯株的生長，並增強阿比特龍/恩雜魯胺的療效。目前，氯硝柳胺聯合阿比特龍/恩雜魯胺治療的Ib/II臨床試驗正在進行。

通過間接干擾AR-V的功能，如針對其共調節蛋白或下游信號通路，可能是一種有效的治療策略。其中一種「碰撞激酶抑製劑（Bumped kinase inhibitors, BKI）」能夠抑制前列腺癌細胞，可能與其抑制了AR-FL和AR-V7上第81位絲氨酸發生磷酸化有關。

總結和討論

自從AR-Vs首次報道的9年裡，研究已經取得了突破性進展。目前AR-Vs可作為CRPC患者預測和分層的指標，其是否為治療靶點也在探索之中，但均需要進一步的前瞻性試驗，進一步評估AR-Vs的臨床應用。基於血液學的檢測也需要改進，同時檢測AR-V7外的其他AR突變，以更好地指導患者治療。另外，AR-Vs作為轉錄因子是如何調控其基因功能的，特別是同源或異源二聚化的機制，需要進一步的研究。

這次會議具有里程碑意義，堪稱前列腺癌精準治療領域的「遵義會議」。前列腺癌精準治療前途可待！

作者簡介：

宋剛，北京大學第一醫院泌尿外科副主任醫師，副教授，碩士生導師，中國老年醫學會腫瘤分會委員，北京市抗癌協會青年委員會委員兼秘書。臨床專業特長為泌尿外科疾病的腹腔鏡微創治療。研究方向為前列腺癌的精準診斷和治療，對磁共振-超聲融合前列腺靶向穿刺技術進行改進和創新，對年齡相關前列腺癌的治療和預後有系列研究，對前列腺癌預后標記物有深入研究。擔任《前列腺癌實用指南》副主譯，《坎貝爾-沃爾什泌尿外科學(第九版)》主譯助理，《中國泌尿外科專科醫師培訓教程》主編助理。獲北京大學第八屆青年教師教學演示競賽(醫科類)二等獎。

點此看《歐洲泌尿外科雜誌》原文：http://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(17)31030-8/fulltext?cc=y=

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