全球PD-(L)1全景概覽：上市5款，在研164款，相關臨床試驗1502個

作者: Tang

2017年已經走入尾聲，總是想對未來有更好的憧憬，2018年令人神往。近年，免疫療法(immuno-oncology)大火，生物醫藥行業中，你若是沒有跟「I-O」扯上點什麼關係，總覺得自己很low。最近，百時美施貴寶重磅產品Opdivo中國上市進程正式開啟，信達生物PD-1抗體信迪單抗正式報產，南京金斯瑞CAR-T產品開啟中國「傳奇」。值得注意的是，2017年12月18號，擬納入優先審評程序藥品註冊申請的公示(第二十五批)公布，備受關注的「傳奇」 LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸製劑(CXSL1700201)和BMS的Opdivo (JXSS1700015)均在目錄中，站在這樣一個重要節點，Annals of Oncology發表Cancer Research Institute的全球免疫療法概況，更新了目前全球範圍內腫瘤免疫療法相關產品的臨床開發進展。

數據顯示：①目前，全球腫瘤免疫療法相關產品2004個，涉及303個靶點，3024個臨床試驗，預計將會有577076名患者被招募；②而對於其中最受關注的抗PD-(L)1抗體，已經有5個抗體藥物上市，近160個抗PD-(L)1抗體藥物在開發中，1502個抗PD-(L)1抗體臨床試驗，其中1105個是組合療法試驗。文章概覽了免疫療法的最新開發情況，並著重介紹了抗PD-(L)1抗體的最新開發進展，能夠肯定的是，抗PD-(L)1抗體賽道已經相當擁擠，後來者勝出的幾率愈加渺茫，君須慎重。

伊匹單抗開啟腫瘤免疫療法新時代

數據統計顯示，截止2017年9月，26款免疫療法相關產品獲批臨床，涉及17個瘤種。2011年，抗CTLA-4單克隆抗體的上市開啟腫瘤免疫療法新時代，相繼有5款抗PD-(L)1抗體，2款CAR-T細胞免疫療法和1款雙抗產品Blinatumomab上市，如下表：

腫瘤免疫療法全景掃描：6個大類，2004個產品，940個處於臨床開發階段

全景掃描：腫瘤免疫療法的6個大類

統計顯示，全球範圍內，腫瘤免疫療法總計有2004個產品，940個產品處於臨床開發的不同階段，產品可分為6個大類：①T細胞免疫調節劑T-cell-targeted immunomodulators，如Keytruda；②作用於其他免疫細胞或腫瘤微環境的免疫調節劑，如IDO1；③腫瘤疫苗，如Sipuleucel-T ；④CAR-T細胞療法，如anti-CD19 CAR-T；⑤溶瘤病毒，如T-VEC ；⑥靶向CD3的T細胞募集型雙抗，Blinatumomab。

腫瘤免疫療法：靶點熱度排行

462個公司開發的涉及271個不同靶點的腫瘤免疫療法相關產品總計940個，產品處於臨床開發的不同階段，其中近半數的產品都可以歸類到40個靶點中，這其中最熱的當屬靶點CD19，PD-1，HER2，見下圖：

2017年是「CAR-T元年」：中國CAR-T將會「傳奇」不斷

2017年見證了CAR-T細胞療法的里程碑式進展，諾華的Kymriah以及吉利德的Yescarta已經先後獲批上市，CAR-T細胞療法相關的臨床試驗在急速暴增，尤其在中國。目前，162/291個CAR-T細胞療法臨床試驗正在全球範圍內開展，這其中60.5%的CAR-T臨床試驗來自中國，31.5%來自美國。中國擁有世界數量最多的臨床試驗，日前，南京金斯瑞子公司傳奇生物的CAR-T細胞免疫療法已經提交CFDA，並獲受理，可以預見，中國CAR-T「傳奇」將會不斷出現。

從「腫瘤免疫療法1.0」到「腫瘤免疫療法2.0」

腫瘤免疫療法1.0

上文提到，伊匹單抗開啟了「腫瘤免疫療法1.0」時代，腫瘤免疫療法給腫瘤的控制帶來的不斷的突破，目前，PD-(L)1抗體已經上市5款，在研164款，相關臨床試驗1502個(見下圖)。PD-1抗體或是PD-L1抗體孰優孰劣依舊無法說得清楚，目前依舊沒有關於二者的頭對頭臨床試驗。

腫瘤免疫療法2.0

2017年美國腫瘤學年會中，將「腫瘤免疫療法2.0」定義為2017年腫瘤免疫療法的年度進展，「精準、聯合、廣譜」是「免疫療法2.0」的重要特徵。聯合療法正在成為一個十分重要的趨勢，統計顯示1502項PD-(L)1抗體臨床試驗中，1105項屬於組合療法試驗，這是一個驚人的趨勢。

組合療法熱點策略：免疫檢查點抑製劑、靶向療法和聯合化療

PD-(L)1抗體與免疫檢查點抑製劑、靶向療法或是聯合化療正在成為最重要的組合療法方案，這其中最著名的當屬「Opdivo+Yervoy」和Incyte公司的「Epacadostat+Keytruda」，後者預計2018年上半年會有新的臨床進展公布，該聯合方案將可能衝擊黑色素瘤一線療法。

從上文，我們明顯看出PD-(L)1抗體賽道已經非常擁擠，單葯已經很難有新的藥物超越Keytruda或Opdivo，組合療法可能是一個突破點，但即便是這個點，也是驚險萬分。能夠預見的是，想在組合療法中有所突破，不受制於人，①你也許手裡應該握著一個已經上市的足夠強大的PD-(L)1抗體；②你也可以擁有一個PD-(L)1抗體的強大「助手」，如IDO，而或是伊匹單抗，或者是其他……；③你具備了前兩個，還有一個很頭疼的問題，你也許很難招募到適合的患者，這個也很尷尬。這多麼像是在玩彩票，該領域後來者勝出的幾率愈加渺茫，君須慎重。