沈靂：對腎動脈去交感神經消融術保持謹慎樂觀

導語

「深圳國際心血管病論壇、亞洲心臟病學會年會、中國南方心臟介入研討會、中國心血管外科技術與工程大會」於2016年12月16～18日在深圳隆重召開。12月16日，教育部心血管介入治療技術與器械工程研究中心副主任、中國心血管醫生創新俱樂部（CCI）秘書長、復旦大學附屬中山醫院心內科沈靂教授在會上就目前頗具爭議的腎動脈去交感神經消融術進行了回顧和探討，並表示自己對腎動脈去交感神經消融術保持謹慎樂觀態度。

沈靂教授作報告

1RDN：從心花怒放到被潑冷水，到重新認識

沈靂教授演講的題目是《腎動脈去交感神經消融術再認識及中國最新臨床研究進展》。他首先回顧了近年來腎動脈去交感神經消融術（RDN）在國際上的發展歷程。指出這一技術經歷了從2010年到2013年備受矚目，各種新技術如雨後春筍般出現，可以說是一個心花怒放的時期；到2014年美敦力宣布Symplicity HTN-3沒有達到臨床標準后的一個低迷狀態；再到現在人們又開始重新對這一技術進行再認識的過程。

他首先對RDN主要臨床試驗對比進行了回顧。HTN-1、HTN-2、HTN-3從一個沒有對照組的研究，到隨機對照的規模研究，到擇機單盲有假手術組的研究，確實從臨床設計上越來越嚴謹。

從HTN-1、HTN-2的研究看，結果都是良好的，但Symplicity HTN-3 6個月隨訪結果顯示沒有達到有效性終點：診室收縮壓手術組下降−14.13±23.93 mmHg，假手術組下降−11.74±25.94 mmHg，沒有顯著性差異。這表明，雖然患者血壓有所下降，但沒有顯著性差異，於是就提出血壓的下降主要源於安慰劑效應。這一研究為RDN治療潑了一盆冷水。

沈靂教授表示，雖然結果不如人意，但我們也看到了陰性結果背後陽性的一些啟示：一是有39%的病人改變了用藥，其中69%的原因是服用最大耐受劑量引起的臨床癥狀和不良反應，說明不是所有患者都能夠耐受最大劑量。他同時提出，協同RDN治療對高血壓患者，尤其是頑固性高血壓患者是有積極意義的。二是單純從技術上講，治療組增加消融點的數量，血壓下降更明顯。雙側消融點的總數在12～13個的，動態收縮壓下降幅度最大，同時沒有不良事件發生的增加。

Global Symplicity Registry從2012年2月開始，目前招募中。這一研究在全球134個中心進行，有≤5 000例受試者參加註冊研究。研究顯示，術后6個月後患者的血壓分佈更加均勻。雖然還有少量患者血壓仍在170mmHg以上，但血壓明顯改善的患者逐步增加。因為這一研究是一個大數據的研究結果，可以認為6個月的血壓下降值是有統計意義的。隨訪結果也證明了對於普通高血壓和嚴重高血壓病人，RDN是有效的治療手段。

DENERHTN研究在優化用藥的基礎上，又增加了手術，該試驗進一步固定了用藥的原則，使基線更加統一。6個月動態血壓隨訪顯示：患者日間收縮壓、夜間收縮壓和24小時收縮壓均較對照組下降，並有顯著性意義。

2015年6月開始的Spyral On-Med和Spyral Off-Med研究，把臨床設計進行了一個非常大膽的改進，尤其是Spyral Off-Med研究，採取隨機、對照、單盲，假手術方式，採取服藥、不服藥加器械直接進行對照方式。如果手術結果呈陽性，將會顛覆高血壓治療主要依靠藥物治療的思路。沈靂教授表示，可以說，這是對RDN治療終極手段的對比，最終結果將在很大程度上決定RDN的未來命運。

2從WHO，HOW，WHERE三個角度進行反思

沈靂教授指出，現在很多研究已經證明RDN對交感神經的控制是有一定的降壓效果的，RDN手術是安全的，都沒有發生嚴重的併發症。所以，有必要從不同的環節對腎動脈去交感神經技術環節進行重新分析，看看還有哪些存在的問題被我們忽視了？

他認為，可以從WHO，HOW，WHERE三個角度進行重新梳理。

WHO就是研究對象是誰？研究表明，非非洲裔的美國人對RDN敏感，而非非洲裔且未用血管擴張劑vasodilator的美國人更加敏感。這表明，臨床的研究是有一定的局限性的，所以中國還要進行RDN的研究，因為我們對中國人的敏感性並不知道。

HOW就是如何消融？研究表明，消融點越多，血壓下降越明顯。因為神經是圍繞腎動脈分佈的，一旦消融大於12個點后，效果會更好。除點數外，還要消融不同的象限，通過把血管分成4個象限進行消融，可以發現2根腎動脈均行4象限消融更有效。但實際上，這部分病人在 HTN-3中占的比例是比較小的。最近我們在動物實驗中也發現，消融受很多人為技術因素影響，早期的點狀消融導管很容易遺漏消融點。

WHERE就是在什麼地方消融？既往在中部進行消融，是遠遠不夠的，有研究證明是在遠端更好，理想的消融是（IVY)，I是主要的血管，就是一根；V是分支的形象，Y是連主支帶分支一起消，理想的消融是這4個點完全覆蓋，但目前的器械還遠遠不能達到這樣的治療效果。

3新技術有望進一步提高導管消融效果

沈靂教授對腎動脈去交感神經消融術新技術進行了介紹，其中一個是冷凍消融。冷凍消融具有實現360度環面消融，消融有效率高；操作簡單、手術時程短；血管和內膜膠原組織完整保留，血栓風險、血管狹窄等併發症少；患者疼痛小，病人術中術后舒適度高的優點。

沈靂教授介紹說，基於這些優點，復旦大學附屬中山醫院研發了360度的冷凍消融導管，用液氮進行傳導，最低溫在體內控制在-60度以下，進行每側腎動脈3分鐘消融，早期動物實驗顯示其對腎交感神經的有效損傷。

在此研究基礎上，在中山醫院目前正同時開展幾項不同的RDN臨床研究，這個研究有兩個改變，一是對入選患者的藥物進行了調整，二是器械進行了改變，目前這個研究正在進行。

從患者的選擇上看，目前也不再是原來的頑固性高血壓，而是難以控制的高血壓，也就是不要求患者一定要吃4種葯，這樣會適當地擴大入選的人群。在臨床中很多不願意長期服藥的，或者用藥依從性比較差的患者，在腎交感神經安全的前提下，可以嘗試RDN技術。

從冷凍導管消融的初步結果看，對大於160mmHg的患者進行了消融。通過第一例的病例，我們看到術后6個月，管腔內膜沒有明顯的增生和損傷，6個月患者的收縮壓下降了20mmHg，舒張壓下降10mmHg。目前有3例患者正在進行隨訪，結果還有待進一步觀察。

沈靂教授介紹說，從器械的改進看，除了冷凍消融導管，在射頻導管方面也進行改進，一個方向是對神經進行精準的標測定位后予以治療，以期達到更加有效的降壓效果；第二個方向是採用微灌注腎動脈交感神經射頻消融，即在導管消融的同時，通過導管上面的一些微孔快速噴射低溫的冷鹽水，將可以導致內皮損傷的局部高熱快速疏散。這樣可以把消融的能量從8瓦左右提高到12瓦左右，使其對外膜神經的殺傷更加有效。

4對RDN研究抱有謹慎樂觀的態度

他認為，回顧以往實驗，在實驗設計上逐步完善，但在很多病人的選擇、器械和方法的改進、醫生的技術操作規範化方面都還有改進的空間。如HTN-3中，每個醫生只有4～5個病人的手術量，從學習曲線看還是遠遠不夠的。

其次，要選擇合適的病人，現在認為，年輕、中度高血壓的病人較年紀大的病人有更強的交感神經反應系統，採用RDN手術更加有效。

第三，對於分支神經的消融是我們未來研究的重點，目前很多導管還不能延伸到＜4ｍｍ直徑的腎動脈裡面。

沈靂教授表示，總體來說，通過對臨床研究的回顧和器械的進一步改進，我們對這一研究抱有謹慎樂觀的態度。