膀胱癌的遺傳突變和靶向用藥
膀胱癌概述
膀胱癌是指膀胱內的異常細胞大量增殖而不受管制形成的惡性腫瘤，最常見的膀胱癌細胞來自膀胱內面黏膜表皮，正式名稱為移行上皮細胞癌(TCC)。
最主要的危險因子是基因突變，另外吸煙、長期接觸某種染料、汽油或其他化學物質者也有較高的風險。有膀胱癌家族史的人，罹病風險是比一般人高。
在我國，2012年膀胱癌發病率為6.61/10萬，列惡性腫瘤發病率的第9位。膀胱癌可發生於任何年齡，發病率隨年齡增長而增加，高發年齡50～70歲。男性膀胱癌發病率為女性的3～4倍。膀胱癌的複發率很高，50%-70%的膀胱癌患者都有疾病進展或複發的經歷。而藥物研發進展緩慢也限制了該病的治療。
診斷表明，25%-30%的膀胱癌患者會出現肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），其中大約25%具有隱匿性淋巴結轉移，大約5%會出現遠處轉移尿路上皮癌（MUC）。
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不幸的是，局部晚期或轉移的病人5年生存率僅為15%左右。對於接受新輔助療法的局部晚期或者轉移的病人而言，基於順鉑的化療可以帶來生存獲益。
對於局部晚期/轉移的病人來說，標準一線用藥為包括甲氨蝶呤、長春鹼、阿黴素和順鉑的聯合化療（MVAC），以及吉西他濱加順鉑的雙聯療法（GC）。
儘管基於順鉑的治療手段的客觀總體響應率（ORR）超過50%，但響應時間大約7個月，中位生存期為15個月，而且毒副作用顯著。對最初基於順鉑的治療無效或者首次化療后複發的患者再次治療效果不佳，中位生存期大約9個月。
近年來，尿路上皮腫瘤的研究中心已經從化療轉向了靶向治療。最近，美國的腫瘤基因組圖譜計劃(The Cancer Genome Atlas，TCGA)針對131例化療無效的晚期MIBCs的綜合研究，發現32個基因存在高頻突變，主要集中在細胞周期、染色質調控和激酶信號通路上；此外，多個抑癌基因的缺失（CDKN2A、RB等）及癌基因的擴增（E2F3、SOX4、EGFR、CCND1等）也是誘因。
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針對MIBC的靶向治療
1、mTOR抑製劑
該通路在細胞生長、血管發生、蛋白質合成和細胞存活中起關鍵作用，其異常活化通常在各種惡性腫瘤中發現，包括膀胱癌。已有研究表明，膀胱癌組織中mTOR上調，且mTOR抑製劑已確定為治療膀胱癌的潛在有效藥物，並且mTOR抑製劑還可與放療聯用。
依維莫司Everolimus
2009年，美國開展的一項抗癌新葯依維莫司治療晚期膀胱癌的臨床試驗雖然整體宣告失敗，但一名患者在治療開始后的 1 年內，對該葯治療完全應答。研究者順藤摸瓜發現依維莫司對帶有TSC1突變（該基因的缺失突變會導致 mTOR 通路的激活）的轉移性尿路上皮癌患者具有良好的治療活性，具有靶向治療潛力。
2、血管生成抑製劑
貝伐單抗Bevacizumab
貝伐單抗是靶向VEGF-A的單克隆抗體，貝伐單抗組合已被評估用於MUC的一線治療。 Hoosier腫瘤學會報道了一項GC聯合貝伐單抗一線治療轉移性尿路上皮癌的II期臨床研究，包括43例MUC患者，隨訪27.2個月，報告ORR為72％，CR 為19％，PR為53%，中位PFS為8.2個月，OS為19.1個月。不良反應方面，在21％的患者中觀察到3級或更高級的血管事件，例如深靜脈血栓形成或肺栓塞。在另一項II期研究中，化療未接受順鉑治療的轉移性疾病患者的預期生存時間約為9個月，貝伐單抗聯合GC和卡鉑導致63％的反應率，OS為13.9個月。這兩項研究都顯示出比預期更好的結果。貝伐單抗與GC聯用的III期試驗正在進行。
雷莫蘆單抗Ramucirumab
雷莫蘆單抗與多西他賽聯合二線治療進展期或是轉移性尿道上皮癌取得了非常有前景的結果。含順鉑的聯合化療是轉移性膀胱癌的標準治療，一線治療進展後進一步治療選擇很有限。這項2期隨機試驗的中期分析顯示聯合治療明顯增加PFS為22周，而多西他賽單用則只有10.4周。
阿柏西普Aflibercept
阿柏西普（也稱為VEGF-Trap）是一種重組融合蛋白，可結合多種VEGF亞型。 一項小型II期研究中，22例轉移性或局部晚期尿路上皮癌患者參與評估。1例RP，中位PFS為2.79個月。阿伯西普耐受性良好，毒性與其他VEGF抑製劑相似，但在接受過柏治療的尿路上皮癌患者中，阿柏西普只具有有限的單一藥物活性。
舒尼替尼Sunitinib
舒尼替尼是多種酪氨酸激酶受體（包括VEGFR）的口服抑製劑，在尿路上皮癌的臨床前模型中。一項舒尼替尼治療尿路上皮癌的Ⅱ期試驗中，中位PFS為4.8個月，OS為8.1個月。
另一項Ⅱ期試驗將GC聯合舒尼替尼一線治療晚期膀胱癌，ORR為64%，OS為12個月，顯示出舒尼替尼的協同抗腫瘤作用，說明調節血管生成通路靶向藥物有望成為治療尿路上皮癌的有效方式。
但最近一項舒尼替尼維持治療晚期尿路上皮癌的Ⅱ期試驗顯示，舒尼替尼組和安慰劑組中位PFS分別為2.9個月和2.7個月，舒尼替尼並未明顯延長晚期尿路上皮癌患者的生存期。
3、免疫檢查點抑製劑
阿替珠單抗Atezolizumab
Atezolizumab是一種人源單克隆抗體，它通過干預腫瘤細胞和腫瘤浸潤的免疫細胞的PD-L1蛋白表達，對T細胞有激活作用。阿替珠單抗對多種實體瘤均表現出良好的療效。
Atezolizumab適用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，在含鉑類化療方案治療中或治療后疾病出現進展；或在含鉑類化療方案術前新輔助或術后輔助治療的 12 個月內。在 PhaseII IMvigor 210 研究中，ORR為 16%，而且PD-L1表達水平越高，緩解效果越好（PD-L1 表達水平>5% 的患者 ORR 達 28%）。
2016年5月18日，FDA批准該葯（Tecentriq）用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，這是第一個經 FDA 批准用於膀胱癌的免疫檢查點抑製劑。
納武單抗Nivolumab
納武單抗（Opdivo）通過抑制免疫T細胞上的PD-1蛋白起作用。
2016年6月27日，Opdivo獲FDA授予治療晚期膀胱癌的突破性療法認定（Breakthrough Therapy Designation），具體適應症為含鉑化療期間或化療后病情進展的不可切除的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
BMS公布的Opdivo治療含鉑化療后病情進展的轉移性尿路上皮癌的首批數據表明，Opdivo降低了24.4%轉移性膀胱癌患者的腫瘤負荷。這一I/II期臨床試驗治療了78位病人，5人完全緩解（6.4%），14人部分緩解（18%），22人病情穩定（28.2%），30人病情進展（38%）。
伊匹單抗Ipilimumab
單克隆抗體靶向細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）。CTLA-4是一種有效的免疫檢查點分子，其在結合抗原呈遞細胞後下調T細胞活化。
FDA 批准 Opdivo 與伊匹單抗合併用於 BRAF V600 野生型不可切除或轉移性黑色素瘤患者治療，標誌著首個也是唯一一個獲 FDA 批准用於癌症的兩聯免疫腫瘤藥物療法。
一項伊匹單抗與GC方案化療聯合一線治療轉移性尿路上皮癌的Ⅱ期多中心臨床研究（HCRN GU-148）結果顯示，ORR為64%，中位OS為14.6個月，17%（6/26）患者聯合伊匹單抗治療后提高了反應率，較既往報告的研究療效有所提高，但OS未達到研究終點。進一步分析顯示，聯合伊匹單抗后可以提高CD4及CD8陽性T淋巴細胞，但並未減少抑制性T淋巴細胞。其作用機制仍不明確，一線化療聯合免疫治療是否能讓患者獲益，仍需要進一步臨床研究。
派姆單抗Pembrolizumab
派姆單抗是阻斷與PD-L1和PD-L2的相互作用的抗PD-1抗體。在KEYNOTE-012中，33名尿路上皮癌患者（其中約75％具有先前基於鉑的治療）ORR為27.6％，PR為10.3％，將近64%的患者腫瘤靶病灶出現過縮小，中位PFS為2個月，中位OS為12.7個月。
免疫相關的副作用包括結腸炎、肌炎、橫紋肌溶解、皮疹和葡萄膜炎（1名患者由於肌炎和橫紋肌溶解而停止治療），沒有治療相關的死亡。
III期KEYNOTE-045試驗將在鉑類治療后，將派姆單抗與紫杉醇、多西他賽或長春氟寧治療的複雜性和複發性膀胱癌患者進行比較（NCT02256436）。
II期KEYNOTE-052試驗將研究在未接受過任何全身治療（或已完成基於順鉑的化療12個月以上）和不適於基於順鉑治療的晚期尿路上皮癌或MUC患者中派姆單抗的療效（NCT02335424）。
4、表皮生長因子受體（EGFR/ErbB1/HER1）靶向葯
酪氨酸激酶EGFR在多種人上皮腫瘤中表達，包括膀胱癌。EGFR及其配體在惡性尿路上皮細胞中過表達，與腫瘤高惡性、浸潤性和轉移性相關。作為尿路上皮癌的潛在治療靶點，EGFR藥物包括靶向單克隆抗體和受體酪氨酸激酶抑製劑。
吉非替尼Gefitinib
作為一種口服的有效選擇性的EGFR酪氨酸激酶抑製劑，已被證明在各種細胞系和人類腫瘤異種移植模型中，具有與鉑和其他化療劑協同的抗腫瘤活性。
多個研究證實吉非替尼可以針對任何水平的EGFR表達展現抗腫瘤活性，EGFR表達越高，抗腫瘤活性越大。吉非替尼可以抑制體外膀胱癌細胞的生長和侵襲。
Philips等進行了一項吉非替尼聯合GC方案治療晚期尿路上皮癌的II期研究，ORR為42.6%（95％CI，29.2％ -56.8％），中位PFS為7.4個月（95％CI，5.6-9.2個月），中位OS為15.1個月（95％CI，11.1-21.7個月）。吉非替尼的加入並沒有明顯延長晚期尿路上皮癌患者的生存期。
埃羅替尼Erlotinib
針對MIBC的根治性膀胱切除術之前給予埃羅替尼的試驗中，4周后20名患者中，60%的疾病分期下調，表明在這種疾病環境中EGFR抑製劑的單一藥劑活性。但是，儘管尿路上皮癌患者中EGFR高表達，但是埃羅替尼應答率卻令人失望。這可能與膀胱癌中EGFR突變的缺乏有關，因為非小細胞肺癌中，外顯子19和21處的突變和埃羅替尼的應答率緊密相關，而在泌尿系統腫瘤中，雖然過往病例的免疫組化結果顯示高達74%的突變表達，但是Chaux對19例泌尿系統腫瘤樣本的觀察中，並未看到具體突變。
西妥昔單抗Cetuximab
西妥昔單抗被批准用於治療非小細胞肺癌（NSCLC），頭頸癌和結腸直腸癌。西妥昔單抗在膀胱癌患者中已經展開臨床前的研究和活動。有關西妥昔單抗單葯或聯合紫杉醇治療晚期膀胱尿路上皮癌的II期臨床研究結果表明，西妥昔單抗聯合紫杉醇組ORR為25%（3例CR，4例PR），中位PFS為16.4周，OS為42周；單葯組（11例）因患者病情進展而提前結束研究，提示西妥昔單抗藥物抗尿路上皮癌活性有限，但聯合紫杉醇可以明顯增加抗瘤效果。但是因為此項研究的樣本量非常小，並且聯合治療的中位PFS和OS與其他藥物治療晚期膀胱尿路上皮癌相比，並無突出療效。
帕尼單抗Panitumumab
有關帕尼單抗的I期研究中，86例晚期難治性實體瘤患者接受EGFR抗體帕尼單抗（2mg / kg / 2周或9mg / kg / 3周）。在4名患有結腸，直腸，食管和膀胱癌的患者（5％）中報道了客觀反應。結果表明，每3周給予9mg / kg帕尼單抗似乎是安全的，並且使用該給藥方案的研究正在進行。遺憾的是，針對尿路上皮癌中帕尼單抗的II期研究由於招聘不足而終止。
5、HER2靶向葯
曲妥珠單抗Trastuzumab
一項研究GC方案聯合或不聯合曲妥珠單抗的Ⅱ 期試驗中，563例轉移性尿路上皮癌患者（包括75例HER2陽性患者），隨機分成兩組，分別接受GC或GC+曲妥珠單抗治療。兩組的ORR（65.5%：53.2%，P=0.39）、PFS（10.2個月：8.2個月，P=0.689）、OS（15.7個月：14.1個月，P=0.684）無統計學差異。這表明GC方案聯合曲妥珠單抗對HER2過表達患者生存期延長方面未見顯著成效。
拉帕替尼Lapatinib
目前已有的針對拉帕替尼的研究，突出了術前分期的重要性，以及可能對一些患者的過度治療。最近完成的II / III期試驗（n = 223）發現，在局部晚期或轉移性膀胱癌患者中，一線化療后維持拉帕替尼與安慰劑相比，OS或PFS無差異，即使在HER2陽性患者中也如此。
6、FGFR靶向葯
多韋替尼Dovitinib
FGFR3基因的突變在非MIBC和MIBC中都是普遍的。多韋替尼是FGFR3激酶的靶向抑製劑。該葯在晚期尿路上皮癌患者中進行評估，最終以失敗告終。失敗的可能原因包括由於藥效低而缺乏靶標抑制（更有效的FGFR3抑製劑，包括BGJ398和JNJ-42756493，現在可用並且已經顯示活性）或患者選擇不適當，也有可能的是多韋替尼抑制的激酶的分佈對於有效性不是最佳的。
7、MET/HGF1抑製劑
卡博替尼Cabozantinib
酪氨酸酶抑製劑卡博替尼主要靶向VEGFR-2和c-MET（也稱為MET或HGF1），是尿路上皮癌的潛在靶點。一項作為MUC二線治療的II期試驗提示，25名難治性尿道上皮癌患者的初步報告中14％的患者出現了PR，另外38％處於穩定狀態。
8、細胞毒性藥物
卡巴他賽Cabazitaxel
卡巴他賽是化學半合成紫杉烷類小分子化合物，在對多西他賽敏感和抵抗的腫瘤中表現出臨床前抗腫瘤活性。目前已經作為前列腺癌的二線藥物。在順鉑和吉西他濱耐葯細胞系中，卡巴他賽表現出比標準藥劑如培美曲塞，甲氨蝶呤，奧沙利鉑和紫杉醇更少的交叉反應。但早先關於關於卡巴他賽治療尿路上皮癌的研究均告失敗，表明卡巴他賽不適宜作為尿路上皮癌的單一治療藥物使用。一項評價順鉑聯合卡巴他賽治療膀胱移行細胞癌的新輔助化療II期臨床試驗正在進行（NCT01616875）。
艾瑞布林Eribulin
Eribulin是一種新的抗微管合成劑，其結合微管蛋白的長春花結構域並抑制微管蛋白的聚合。已經批准用於治療至少接受過兩次化療的晚期轉移性乳腺癌患者。在一項II期試驗中，ORR為34.7％，中位PFS和OS分別為4.1個月和9.5個月。與未接受微管蛋白治療的患者相比，神經病變或血液毒性的副作用無差異。艾瑞布林用於治療尿路上皮癌和腎功能障礙的研究正在進行（NCT00365157）。
癌度有話說
針對特定基因改變的靶向治療在多種腫瘤治療中取得突出成效，但靶向治療在膀胱癌中的臨床研究仍處於初期，尚未有指南推薦的靶向治療方案。
隨著基因組學和蛋白組學的發展，鑒定出來的基因異常改變有望成為潛在的治療靶點，通過檢測標誌物的異常改變，可以為靶向治療方案的選擇提供重要科學依據，從而針對特定基因改變使用相應的治療方案，為廣大膀胱癌患者帶來福音。
編者：vivienyuan
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