皮質醇「關押」免疫細胞 治療腦損傷

導讀：過去數十年中，急性創傷性腦損傷(TBI)是許多發達國家居民死亡和殘疾的主要原因。當前，美國至少有530萬人需要TBI后長期或終生護理。TBI導致腦結構的損傷和功能障礙包括原發性和繼發性損傷，繼發性損傷會在原發性損傷后持續數月之久，腦組織的炎症反應是一個重要的原因。一方面，炎症有利於大腦損傷的修復與再生過程，例如，通過吞噬細胞壞死和凋亡細胞的清除並促進神經生長在損傷部位;另一方面，炎症通過產生多種炎性細胞因子如白介素1-α(IL-1α)，白細胞介素-1-β(IL-1β)，白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)促進繼發性腦損傷。

臨床前和臨床大量研究證明，皮質醇水平上調可能抑制由炎症導致的受損腦組織。血清皮質醇水平升高與外周淋巴細胞的數目成反相關，尤其是T細胞。皮質醇阻斷二級淋巴組織中的淋巴細胞外溢，有助於降低受傷的腦組織炎症和細胞死亡。

皮質醇抗炎作用的機制可能是多方面的，包括抑制促炎基因的轉錄以及巨噬細胞和嗜中性粒細胞的功能。外源性糖皮質激素生理劑量給葯誘導未成熟T細胞和B細胞的凋亡，但是對成熟T細胞和激活的B細胞無效，因為循環T細胞的數量可能在S1P或咯利普蘭作用下恢復，皮質醇封鎖T細胞出口可以作為這種類固醇激素的抗炎活性的解釋。大量證據表明，T細胞通過S1P1受體和S1P結合啟動遷移，二次信使cAMP是S1P1受體的下游靶點。S1P 1受體為G蛋白偶合受體並激活腺苷酸環化抑制酶，保證cAMP水平正常化。相反，抗S1P1抗體結合至S1P1受體並導致受體內化和持續降低cAMP水平，這促進T細胞出口的長期封鎖。 cAMP的水平受皮質醇抑制，但由咯利普蘭升高。因為咯利普蘭可以部分克服皮質醇的抑制作用並增加皮質醇的存在下cAMP水平，皮質醇可以直接或間接地激活cAMP磷酸二酯酶(PDE4)。二次信使cAMP是S1P1受體的下游信號傳導靶點，因此，皮質醇通過降低cAMP水平孤立S1P1受體，抑制T細胞遷移。

圖：皮質醇抑制T細胞遷移機制

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