肺癌ALK突變患者如何治療？吃什麼靶向葯？副作用怎麼處理？
間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突變是非小細胞肺癌（NSCLC）常見的一種驅動基因，ALK融合基因驅動腫瘤發生、發展和侵襲。
針對ALK融合突變的檢測方法主要有FISH（原位免疫熒光雜交）、IHC（免疫組化）、QPCR、二代基因檢測等，由於腫瘤的異質性和取樣偏差、樣本中腫瘤細胞含量不均等問題，沒有任何一個檢測技術可以做到100%的準確。因此不同的檢測技術需要相互印證補充。
圖1 染色體重排會導致ALK與EML4等基因發生重排，產生腫瘤驅動基因
對於ALK突變的患者而言，可以使用的靶向藥物有：一代靶向藥物有克唑替尼，二代靶向藥物有艾樂替尼、色瑞替尼、Brigatinib（AP26113）、Ensartinib（X-396）以及三代的靶向藥物勞拉替尼（3922）。
Advertisements
不同的ALK抑製劑所針對的突變位點抑制效率不同，關於不同ALK抑製劑的選擇策略請搜索癌度app，或關注癌度微信號閱讀：ALK基因突變和對應的靶向藥物。
癌度之前對NSCLC的ALK突變進行了系統調研，感謝熱心朋友對這次調研的支持，我們將這次調研結果進行匯總分享給大家。如之前EGFR調研報告里提到的，調研報告的數據等供您參考，而不是治療決策的依據。
1、確診肺癌時的年齡？
調研結果表明，ALK突變的患者相對比較年輕，30-50歲的患者達到了47.32%，還有7.14%的患者是30歲以下，70歲以上的老人佔比只有4.46%。對於年輕的NSCLC患者而言，EGFR突變以外，尤其要著重檢測ALK突變的情況，避免漏檢。
Advertisements
圖2 ALK突變患者年齡分佈
2、確診肺癌幾年了？
調研結果表明，有25.89%的肺癌患者確診時間在一年內，其中確診時間在1-3年之內的患者最多，比例達到了51.79%，確診時間在3-5年的比例在14.29%，而超過5年的患者人數佔比8.04%。
後面兩個數字我們很希望能大一點，不過很遺憾都不是很高。尤其是只有8%的肺癌患者是5年以上的。這和ALK「鑽石突變」的美名不完全相稱，原因可能在於部分高癌齡患者未參與此次調查，另外的原因是國內ALK靶向葯獲批種類太少。
隨著最近一些ALK的二代靶向藥物獲批上市，ALK靶點的預后情況會有很大的提高。
圖3 ALK突變患者「癌齡」分佈
3、患者的病理分型？
調研結果表明，絕大多數的患者是非小細胞肺腺癌（佔比為90.18%），肺鱗癌中的ALK突變比例很低，在本次調研中比例僅為0.89%。另外腺鱗混合癌、混合型小細胞肺癌佔比各自為1.79%，這提醒我們對於混合癌、鱗癌患者而言，也不要放棄對ALK突變的檢測。
圖4 ALK突變患者的病理分型
4、ALK的基因突變形式是什麼？
ALK基因在肺癌的主要突變形式是與EML4等基因形成融合基因，單獨野生型的ALK蛋白過量表達不是驅動肺癌發生的突變，通過免疫組化檢測ALK融合蛋白的表達來判斷是否存在ALK突變，這部分患者的比例佔17.86%，本題中部分患者出現了二次耐葯突變，如L1196M、G1202R等，佔比為17.86%，這部分患者之前也應該是具有ALK突變的。
本題具有參考價值的數據是ALK耐葯突變比例，即不到20%的患者耐葯的原因是ALK基因發生了繼發性耐葯突變。這個比例不是完全準確的，因為部分患者可能沒有進行ALK一代克唑替尼耐葯后的基因檢測，或者因技術問題未能獲得準確數據，因此ALK點突變的17.86%這個數據應該低於真實的數據。
圖5 ALK基因突變的形式
5、是否存在其他基因突變？
由於腫瘤中很多的驅動基因是互相排斥的，或者從生物學功能來講，腫瘤不需要有兩個驅動基因突變。當然使用了一段時間的靶向藥物之後，會產生耐葯基因突變。
調查結果表明，ALK突變患者中單ALK突變比例佔91.96%，存在其他基因突變的比例為8.04%，印證了同時存在其他基因突變的概率很低的觀點。
圖6 ALK突變患者很少有其他基因突變
6、做的何種檢測？
ALK基因的檢測方法有很多種，我們調研了病友們的檢測方法，發現佔比較大的是熒光原位雜交（FISH）和免疫組化（IHC），這兩個檢測方法也是醫院裡常用的檢測技術。
使用二代基因檢測技術檢測的比例較少，因此可以認為二代技術在ALK檢測方面仍還有較大空間，尤其是考慮到患者樣本的珍貴，一次性檢測多個基因，對患者來說避免ALK之外的其他基因突變的漏檢，是最為有益的。
另外，有病友此項選擇為空，很可能是沒有做檢測而盲試ALK抑製劑的病友。
圖7 ALK基因突變的檢測方式
7、是否使用了一代靶向藥物克唑替尼？
存在ALK突變的患者是可以從靶向治療中獲益的，第一代靶向藥物克唑替尼已經獲批上市，最近一些二代的ALK的靶向藥物也獲批上市。
調研數據表明87.5%的患者使用了克唑替尼，未使用的患者佔比是12.5%，未使用的患者可能是因為價格等原因考慮，畢竟每個月5萬的費用還是一個較大的負擔，這是一個很遺憾的事情。
圖8 ALK突變患者使用克唑替尼的比例
8、使用克唑替尼的有效期是多長？
調研結果表明，有效期6個月以內的佔33.33%，有效期6-12個月的佔比32.26%，有效期在1-3年之內的為32.26%。有效期在3-5年的只有2.15%。癌度將會跟蹤3-5年PFS的這部分患者，希望可以找到些規律，為其他病友做參考。
圖9 ALK突變患者使用克唑替尼的有效期分佈
9、克唑替尼目前使用計量是多少？
調研結果表明，患者使用克唑替尼的劑量每日兩次、每次250mg的佔比85.06%，這個比例較多。有較小比例的患者適當地降低了劑量至200mg或150mg。
圖10 克唑替尼的使用劑量分佈
10、使用克唑替尼時，有哪些副作用？
克唑替尼具有ALK、CMET和ROS1三個靶點，因此副作用也還是不小的，調研結果如下圖所示，提請病友在使用克唑替尼時多加註意，配備一些輔助用藥並做好防護措施。
圖11 使用克唑替尼期間出現的副作用
11、針對使用克唑替尼期間出現的副作用，做了哪些處理？
我們來看看病友們對克唑替尼的副作用都使用了哪些護理措施，這些供您參考。
吃護肝護心等輔助藥物，這些藥物有：輔酶Q10、魚油、鈣片、甲羥孕酮、水飛薊賓、天晴甘平、利尿劑。如血小板較高則謹慎吃護心的藥物。
肝臟毒性服用多烯磷脂膽鹼和甘草酸苷。
護腸胃的藥物，胃復安、易善復、思密達（蒙脫石散）等。
腹瀉用黃連素或整腸生，便秘使用開塞露，心肌酶譜高使用輔酶Q10，水腫使用薏米水。肝功能異常則使用水飛薊賓。嘔吐則使用止吐葯。
適當降低靶向藥物劑量。
皮炎使用藥膏塗抹處理。
艾灸和運動。
12、更換靶向藥物克唑替尼的依據是什麼？
沒有靶向藥物可以一直有效，耐葯的問題總是會出現，因此使用靶向藥物的時候患者和家屬是既慶幸又生活在憂慮之中，生怕哪一天出現耐葯。
調研結果表明，促使病友換掉克唑替尼的主要原因是新增腦轉移或腦轉移病灶增多增大，佔比最大；而根據肺部原發病灶增多增大來決定換藥的比例次之，第三位的是根據CEA上漲換藥，這說明病友在決定換藥時還是比較謹慎的。
圖12 ALK突變患者更換克唑替尼的依據
13、在使用靶向藥物克唑替尼的時候，是否還聯合了其他藥物或治療手段？
調研結果表明，多數患者沒有聯合其他治療措施（佔比81.32%），部分患者使用了化療、放療等傳統治療措施，二者合起來的比例也僅為13%左右。
圖13 使用克唑替尼期間聯合其他治療措施的情況
14、藥物聯用的依據是什麼？是否達到了療效？
多數病友沒有聯合用藥，有部分患者一代耐葯後上二代靶向藥物，效果是部分緩解（即PR）。
有部分患者嘗試聯合阿帕替尼，即一種國產的抗血管生成藥物，關於該葯大家可以閱讀癌度發表過的帖子？（阿帕替尼真的是萬金油嗎？）從病友的反饋結果來看，克唑替尼聯合阿帕替尼沒有什麼效果，反而增加不良反應。
15、是否使用了二代以後的ALK靶向藥物？
由於克唑替尼是一代靶向藥物，因此很多患者會考慮在耐葯后使用二代靶向藥物，從調研結果來看使用最多的是Brigatinib（AP26113），佔比為48.39%，該藥物已經於4.29日獲批上市。有部分患者使用了三代ALK抑製劑3922，佔比為6.45%。有44.09%的患者沒有使用二代以後的ALK抑製劑。
圖14 克唑替尼耐葯后使用ALK二代以後的靶向藥物情況
16、使用靶向藥物艾樂替尼（Alectinib，CH）的有效期是多長？
艾樂替尼雖然上市了，但是藥物價格較高，而且不易獲取，使用該葯的患者人數較少，使用的患者有效期在半年到一年之內。使用該葯的患者在艾樂替尼的劑量是300mg，每天兩次。部分患者將劑量增加至300-450mg。
17、使用靶向藥物色瑞替尼（Ceritinib，LDK378）的有效期多長？
與艾樂替尼類似，使用色瑞替尼的患者人數較少，只有幾個患者使用該葯，有效期在半年到一年之內。由於色瑞替尼的副作用較大，因此使用色瑞替尼的患者將劑量控制在600mg以下，有的使用450mg每天一次的劑量。
18、使用靶向藥物Brigatinib(AP26113)的有效期有多長？
使用AP26113的患者較多，有效期在半年之內的佔比33.33%，有效期在半年到1年的比例為33.33%，有少部分患者的有效期超過了1年。在劑量方面，41.67%的患者使用範圍120-180mg，有44.44%的患者使用範圍180-240mg，11.11%的患者使用範圍為90-120mg。
圖15 Brigatinib(AP26113)的有效期及比例
19、使用靶向藥物Ensartinib(X-396)的有效期是多長？
受調研的患者多數沒有使用該葯，僅有3人使用該葯的有效期在3-6個月。
20、使用靶向藥物勞拉替尼(Lorlatinib，3922)的有效期是多長？
3922是第三代ALK的藥物，對多個克唑替尼的耐葯位點具有抑制效果。由於該葯還沒有上市，多數患者並未使用該葯。少部分患者使用該葯的有效期在半年之內，僅有1.79%的患者使用該葯的有效期達到了2年以上。在使用的劑量方面，多數患者的使用劑量範圍是25-50mg每天。
21、使用過靶向藥物Saracatinib(AZD0530)嗎？使用了多長時間？
由於該葯處於臨床研究初期，參與問卷調研的用戶沒有使用該葯。對於該葯的有效期暫時沒有數據。
22、使用過靶向藥物TPX-0005嗎？使用了多長時間？
問卷調研的患者中僅有一人使用了該葯，有效期在半年以上。多數病友沒有嘗試使用該葯進行相應的治療。
23、使用二代以後的ALK靶向藥物期間出現了什麼副作用？
由於ALK二代以後的靶向藥物比較多，副作用也是根據藥物不同、患者不同而有差異，調研結果表明，較為常見的副作用是腹瀉、心臟毒性、疲勞嘔吐等。
圖16 ALK二代以後靶向藥物的副作用和比例
24、針對ALK的二代靶向藥物做的護理措施？
調研結果表明，使用的護理措施與克唑替尼類似，比如護肝護心藥物，部分患者因為副作用較大而停葯。部分患者使用了食療、艾灸等措施。
有部分患者使用AP26113時，出現了陣發性乾咳的副作用。
25、如何判斷二代以後的ALK靶向藥物耐葯？
判斷二代以後ALK抑製劑耐葯的指標多數還是原發病灶增大、CEA等腫瘤標誌物上升、新的轉移病灶、大量的胸水等。
由於患者使用ALK二代后靶向藥物時，多數體質不是很好，因此判斷什麼時候更換治療策略，需要格外慎重，要與主治醫生做詳細的溝通。必要的時候可以考慮做基因檢測看看腫瘤的基因突變情況。
圖17 判斷ALK二代靶向葯耐葯的依據
26、當第二代ALK靶向藥物耐葯后，後續的治療措施是什麼？
ALK二代靶向藥物耐葯后的治療措施很少，而且存在EGFR和ALK突變的患者，PD-1的有效率很低，有文獻表明使用傳統的放療、化療后，可以再次使用ALK靶向藥物獲益。
調研結果表明，很多病友使用了三代的ALK藥物3922，還有部分患者使用聯合抗血管生成靶向葯的方案。採用放化療的患者比例較少，原因在於這個階段患者的身體和免疫狀態已經很差了。
圖18 ALK二代靶向藥物耐葯后的治療策略
27、當第三代ALK靶向藥物耐葯后，後續的治療措施是什麼？
勞拉替尼（3922）是三代ALK抑製劑，該葯耐葯后的原因會更加複雜，後續治療措施非常有限。有病友會關注四代ALK抑製劑的可能性，還有部分病友考慮三代藥物聯合AZD0530，也有不少病友不清楚後續的治療措施。
三代藥物耐葯后，沒有特別明晰的治療方案。也正是這種原因癌度啟動了癌度船長項目，希望找到治療效果較好的病友，將他們的治療經驗和心得分享給大家。
圖19 ALK三代靶向藥物耐葯后的治療策略
28、二代以後靶向藥物耐葯使用的後續治療措施的依據是什麼？
在ALK二代靶向藥物耐葯后選擇什麼樣的治療措施，選擇的依據是什麼，從調研結果來看，通過二代測序尋找耐葯的分子機制，再決定使用什麼治療措施的占多數。
還有部分患者選擇了將目前使用的靶向藥物加大劑量。癌度在這裡提醒病友，治療需要兼顧療效和副作用的平衡。如果一個靶向藥物完全耐葯了，單獨加大劑量基本上是無意義的，及時更換其他治療措施以避免耽誤治療時機。
29、ALK靶向藥物序貫策略和系統管理
ALK靶點的藥物比較多，尤其是最近二代的藥物都陸續上市。然而克唑替尼耐葯后，該使用哪一種二代藥物？一種二代藥物耐葯后，是更換另一種二代藥物，還是換成三代藥物呢？我們來看看病友們的選擇，或許可以提供一些思路。
調研結果表明，絕大多數患者使用靶向藥物的序貫順序：克唑替尼——AP26113——PF3922。藥物的價格和可獲得性是大多數病友選擇這一序貫順序的原因。
圖20 ALK靶向藥物序貫策略
30、治療過程中遇到的其他問題
使用AP26113，計量是240mg，出現大量的胸水，不知道是先處理胸水再上3922，還是直接上3922觀察？
答：這個問題首先要看胸水的量，少量胸水可以邊用藥邊觀察，輔以艾灸等手段。中到大量胸水，直接影響了患者的日常生活，需要抽胸水再治療。
病友的臨床實踐表明，3922無法控制胸腔積液，甚至增加胸水和水腫，所以有積液的情況一般不建議使用3922。
不明確何時換二代葯最好？
答：邏輯很簡單，就是不能再從克唑替尼治療中獲益了，就可以換二代靶向藥物了。但是如何判斷耐葯確實要綜合考慮，不能僅僅依靠CEA指標，還要結合是否有轉移灶、原發病灶的控制情況、腦轉移病灶的情況等等，必要時可以藉助基因檢測的結果來提供思路。
病人耐葯快，克二個半月，AP二個月就耐葯了。當時不懂因此換下一代葯很匆忙。現在吃三代葯了，也是一頭霧水，不知下一步是聯葯還是化療，還是做基因檢測看是否有新的突變再繼續吃靶向葯。希望能得到幫助？
答：現在如果三代靶向藥物有效就暫時維持治療方案，不建議聯合藥物，聯合藥物需要有相應的依據，即有相應的基因突變才去聯合相應的靶向藥物，由於克和AP有效期都很短，因此考慮應該有原發性耐葯基因突變，建議使用耐葯后新發的組織樣本做基因檢測看看。可以和主治醫生溝通使用化療，不過這個需要根據患者體質情況來定，而且如想較長地控制，還是不要輕易放棄靶向這條路。
吃克5個月，顱外穩定，顱內多發，選擇控制方案無指導？
答：克唑替尼的入腦能力不是很強，如出現多發腦轉移，一般考慮兩種策略：一是更換入腦效果較好的艾樂替尼、AP等藥物；二是全腦放後繼續服用克唑替尼。
四代靶向藥物有么？
答：目前的ALK三代靶向藥物還在臨床階段尚未上市，四代靶向藥物還處在臨床前階段。建議結合目前可以接觸到的治療手段，綜合治療以取得較長的生存獲益。
想聯葯但無知，病情進展不知向誰諮詢請教，還想用pd1，但費用大貴。
答：聯合用藥在沒有基因檢測的情況下，很難選擇正確的方案。pd1對於存在ALK耐葯突變的患者有效率很低，建議慎重考慮。
基因檢測這一塊不太懂？
答：關於基因檢測的基礎知識，請下載癌度app，觀看專家的相關視頻，對您會有很大的幫助！
用靶向葯期間未能得到專業指導，導致沒有充分利用好靶向葯，匆忙換藥？
答：靶向藥物的使用、更換，以及聯合用藥這些是比較前沿的知識，也很難有標準答案。每個患者的情況不同，不能直接照搬他人的治療方案，可以學習其他人在靶向藥物使用方面的邏輯、思路，即為何要那樣做？究竟有什麼樣的依據？用這些知識來指導您的靶向藥物的使用。強烈建議您下載癌度app，關注癌度船長節目，您會從中獲益良多。
剛確診時免疫組化ALK+。吃YL克唑替尼一個月有效，第二第三個月耐葯。再用外周血作二代基因檢測，竟只有PTEN突變，其他全陰！不解？
答：免疫組化ALK的一個+，不知道您是用什麼方法檢測的，所以不確定是否是真的ALK突變，建議您使用FISH或二代測序，使用組織樣本再做一次基因檢測看看。從您的敘述中，克唑替尼一個月有效，第二個月就無效了，還測出PTEN突變，基本可以判斷患者原發耐葯。
只知道ALK基因突變，其他幾項有無突變搞不清楚？
答：一般而言腫瘤的驅動基因是互相排斥的，僅有千分之幾的概率，同時存在兩種基因突變，如ALK和EGFR，如希望搞清楚其他基因突變的情況，可以考慮使用組織樣本做個較為全面的基因檢測看看。
貌似除了克其他葯都無效？
答：克唑替尼耐葯，不一定都是ALK這個基因發生了二次突變，有可能是其他的基因突變，或者信號通路異常，因此建議使用克唑替尼耐葯后新發的腫瘤病灶樣本，做個較為全面的基因檢測看看耐葯的原因。
3922之後，肝部控制一直不理想？
答：腫瘤的異質性很強，而肝轉移又是肺癌患者的一個重要的預后較差因素。從您的敘述中看出，3922能夠穩定的控制原發和其他部位的病灶，只是肝部不理想。如果肝部病灶是單發或低於5個多發，病灶最大不超過3厘米，可以考慮局部處理。如果肝部多發，要考慮全身治療方案的更改。
癌度有話說：
這是癌度做的第二份調研報告，內容包含肺癌中ALK靶點的診斷、治療、副作用處理等情況。這份報告的數據來自於熱心的病友，再次向各位表示感謝。
癌度也將這份報告的數據和解讀情況匯總併發布出來，希望這些可以幫助到戰鬥在抗癌一線上的患者和家屬們。
另外再次提醒，以上數據來自病友的分享，但具體到治療方面，每個患者都是獨一無二的，所以這份報告的數據和結論並不能構成您的治療依據，具體治療請在醫院和醫生的指導下進行。
點擊閱讀相關熱門文章：
關注我們：搜索微信公眾號「癌度」，了解更多關於腫瘤和基因的資訊。
轉載文章請註明來源公眾號及作者。