乳腺癌治療的兩條腿走路：從藥理看乳腺癌內分泌治療
整理：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊
傅佩芬教授
浙江大學附屬第一醫院乳腺疾病診治中心主任
中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會常委
海峽兩岸醫藥衛生交流協會乳腺腫瘤專業學組常委
中國醫藥教育協會乳腺疾病專委會浙江分會副主任委員
浙江省中西醫學會乳腺病專業委員會副主任委員
曾看到有篇文章這樣寫道，發現新葯好比成功穿過一個地雷陣。最安全的辦法是找到埋雷地圖，埋雷地圖相當於藥物的機理。有了它，就可以知道哪條路線可以讓你安全通過地雷陣。由此可見，藥物機理對於新葯研發有至關重要的作用。而且如果新葯在藥物機理上有新的創新，這可能也意味著療效會有新突破。
乳腺癌內分泌治療藥物大致分為三種：雌激素受體調節劑、芳香化酶抑製劑（AI）和雌激素受體下調劑1。縱觀乳腺癌內分泌藥物的發展，三種藥物在藥物機理方面都有所不同，這就決定了三種藥物在臨床上的效果有所差異。
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1978年，他莫昔芬被批准用於絕經後晚期乳腺癌。在AI出現之前，他莫昔芬一直是內分泌標準治療藥物2。正常情況下，雌激素結合雌激素受體，從而使轉錄活性區域AF1和AF2激活，開始轉錄，最終導致腫瘤細胞的生長和增殖。他莫昔芬能夠與雌激素受體結合，從而阻止雌激素與受體的結合，從而減緩腫瘤的生長。但是他莫昔芬也有不足之處，僅阻斷轉錄活性區域AF2，AF1的活性依然存在，所以他莫昔芬有類雌激素的作用3。
1995年和1997年阿那曲唑和來曲唑陸續被批准用於抗雌激素治療進展的晚期乳腺癌。2000年和2001年兩者分別被批准作為絕經后HR+或未知晚期乳腺癌的一線治療藥物2。依西美坦的說明書闡述它適用於他莫昔芬治療后病情進展的絕經後晚期乳腺癌患者4。AI可以抑制芳香化酶的活性，阻止雄激素轉化為雌激素，降低雌激素的水平，屬於間接作用5。
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2002年氟維司群被批准用於絕經後轉移性乳腺癌或抗雌激素治療失敗后的治療。2010年氟維司群500mg被EMA和FDA批准2。氟維司群是一種新型的雌激素受體下調劑，是唯一一個結合、阻斷並降解ER的內分泌藥物。氟維司群精準靶向雌激素受體，結合力是他莫昔芬的100倍，阻止雌激素與ER結合。氟維司群-ER複合體進入細胞核，使AF1和AF2均失活，抑制轉錄。氟維司群-ER複合體不穩定，比雌二醇或他莫昔芬-ER結合體更能加速ER蛋白的降解。因此，氟維司群能夠阻斷雌激素與ER的結合，加速ER蛋白的降解，完全抑制雌激素ER信號通路6。
作用機制和療效之間有一定的關係。氟維司群與受體的親和力是他莫昔芬的100倍7，氟維司群屬於直接作用，而AI屬於間接作用5。從以上三種作用機制上來看，氟維司群比他莫昔芬、AI更強效5,7。多年來的臨床數據也表明氟維司群的療效比其他兩種藥物要好，並且已經成為晚期乳腺癌治療的新標準。他莫昔芬治療絕經後晚期乳腺癌的中位PFS為8-10個月，AI的為13-14個月，而氟維司群已達到16個月以上8-11。
作用機制指導內分泌治療藥物的使用。近年的研究發現，在AI的使用過程中，晚期乳腺癌患者體內會出現ESR1突變，使患者的預后變差12。由於三類AI的作用機制類似，針對這類患者進行AI互換后的療效也不明顯，互換后的中位PFS不到3個月13,14。從作用機制方面來考慮，換用另外一種類型的藥物會得到較好的療效，例如他莫昔芬、氟維司群15,16。
對作用機制的深入研究推動晚期乳腺癌治療的發展。除了內分泌治療之外，靶向藥物也不斷湧現，如CDK4/6抑製劑、PI3K抑製劑等。旁路激活為晚期乳腺癌的治療帶來了更多的契機。在經典的內分泌治療的基礎上聯合靶向藥物成為最近學術會議討論的熱點17。氟維司群作為晚期乳腺癌治療的新標準，是聯合各種靶向藥物的「基石」。最近ASCO大會公布的MONARCH2的臨床研究數據，提示氟維司群聯合CDK4-6抑製劑，為AI治療失敗后提供了一個嶄新的思路，對PFS的改善達到前所未有的提高18。
在晚期乳腺癌內分泌治療的眾多藥物中，氟維司群可謂是「里程碑」式藥物。從臨床數據來看，氟維司群也取得了新突破，不負眾望。希望在今後乳腺癌藥物的研發中可以發現更多不同作用機制的藥物，為患者治療帶來新驚喜11。
參考文獻
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