編譯：李皓靜 來源：腫瘤資訊

在既往關於Her2陽性乳腺癌的研究中，我們得知帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗的療效優於單用曲妥珠單抗，曲妥珠單抗聯合卡培他濱優於單葯卡培他濱。那麼在二線治療中，在曲妥珠單抗聯合卡培他濱的基礎上加用帕妥珠單抗是否能有更好的療效呢？最近的一項研究探討了這一問題。

目的

本研究旨在評估：在應用過紫杉醇+曲妥珠單抗，且在治療中或治療后出現進展的HER-2陽性乳腺癌患者中，應用曲妥珠單抗+卡培他濱或曲妥珠單抗+卡培他濱+帕妥珠單抗，兩種治療方案的療效和安全性。

患者和方法

2010年1月30日至2013年8月12日之間，跨越了全球22個國家的171個中心共452例患者被納入研究，患者被隨機分入兩組，A組（224）：曲妥珠單抗8mg/kg→6 mg/kg三周一次，卡培他濱1,250mg/m2日兩次，給葯2周，休息1周，3周為1周期；B組（228）；曲妥珠單抗8mg/kg→ 6mg/kg三周一次，卡培他濱1000mg/m2日兩次，給葯2周，休息1周，3周為1周期；帕妥珠單抗840 mg → 420mg每三周一次；主要研究終點；獨立機構評估的無進展生存期；次要研究終點：總生存期和安全性。

結果

1.兩組之間的基線特徵沒有明顯差異。

2.IRF PFS；中位IRFPFS在A組為9.0個月，B組為11.1個月，增加2.1個月（中位隨訪分別為28.6和25.3個月;風險比：0.82;95%置信區間，0.65〜1.02; log-rank P = 0.0731）

3.中位生存時間：中期分析時的中位總生存分別為28.1、36.1個月，增加了8個月（中位隨訪時間分別為29.5個月和29.3個月；風險比：0.68，95%置信區間：0.51～0.90）。

4.不良反應：A組與B組相比，增加的最常見的不良反應（手臂之間的發生率為10％和5％的差異）為手足綜合征，噁心和中性粒細胞減少。如預期的那樣，B組中腹瀉、皮疹、鼻咽炎和失眠症增加了。無癥狀性左心室收縮功能障礙在218例A組患者中出現了7例（3.2%），228例B組患者中有15例（6.6％）。對於癥狀性LVSD在A組中0例，B組中5例（2.2%）。在這五例患者中，有四人患有心臟病史，均接受蒽環類治療，三人接受胸部放療。在臨床截止時，五個LVSD病例中有四個解決了問題，剩下的患者在第二次隨訪中的LVEF為42％。

PFS曲線：

OS曲線：

討論

在HER2陽性的轉移性乳腺癌接受曲妥珠單抗治療後進展的患者中，應用帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗及卡培他濱使IRFPFS延長了2個月，但沒有統計學意義。但有意思的是，有中樞神經系統轉移的患者從帕妥珠單抗的治療中獲益更多。但是這只是在一個樣本量很小的亞組分析中得到，不能應用於臨床。由於在主要PFS達到終點后對OS進行了分層檢驗，所以統計學不能說明OS的變化，然而，OS上的巨大差異與之前帕妥珠單抗應用於轉移性乳腺癌的經驗是抑制的。PHEREXA研究中的中位生存期為36.1個月，比之前在其他隨機性研究中觀察到的17.2-30.9個月的生存期有所延長。但是，由於不同的治療方法，患者和隨訪，應謹慎進行交叉比較。

PFS被廣泛用作MBC患者關鍵研究的主要終點，儘管PFS或OS的選擇仍存在爭議。在CLEOPATRA中，將帕妥珠單抗添加到曲妥珠單抗導致PFS的主要終點和OS的關鍵次要終點在臨床上顯著增加，兩者的HR相似。PHEREXA沒有顯示PFS和OS之間的一致性。OS增加的根本原因是PFS效應不明顯;然而，仍不能低估OS作為研究終點的重要性。兩組之間卡培他濱的劑量差異很小，不太可能是影響預后的因素。事實上，在MBC15-20中的II期和III期研究中，1,000mg / m2每日兩次劑量已被證明是有效的並且一般耐受良好，被認為在臨床實踐中是最佳劑量。

帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和卡培他濱的耐受性良好。不良時間發生率，3級不良時間和嚴重不良事件的發生在兩組之間差別不明顯。特別的是，腹瀉和皮疹等常見不良反應在帕妥珠單抗組基本都為低級別，與之前的研究一致。左室收縮功能障礙和左室射血分數下降與早期乳腺癌和轉移性乳腺癌中應用帕妥珠單抗的其他研究觀察到的一致。有癥狀的左室收縮功能障礙發生率（2.2%）與CLEOPATRA研究數據一致。

儘管PFS略有上升，但通過使用兩種抗HER2抗體加卡培他濱，中位OS增加了8個月，達36.1個月，這表明臨床相關性。在曲妥珠單抗和化療的基礎上增加帕妥珠單抗已被證明在一線和新輔助治療中有效，PHEREXA研究再次表明使用兩種抗HER2單抗對HER2陽性腫瘤的重要性，二者具有互補的激活機制，導致更全面的信號通路阻滯。

總之，對曲妥珠單抗和卡培他濱加入帕妥珠單抗並沒有顯著改善IRF PFS。觀察到使用帕妥珠單抗后中位OS的8個月增加，到達36.1個月。 在主要PFS終點之後OS的分層檢驗的結果不能反應OS的統計意義;然而，OS差異的大小與轉移性乳腺癌中以往的帕妥珠單抗的治療經驗是一致的。在安全性上沒有更多的不良事件發生。

參考文獻

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.70.6267