PIK3CA信號通路及其與腫瘤發生的關係

作者： 張小顧來源：TumorTalk

何為細胞信號通路？

所謂信號通路是指能將細胞外的分子信號經細胞膜傳入細胞內發揮效應的一系列酶促反應通路。這些細胞外的分子信號(稱為配體)包括激素、生長因子、細胞因子、神經遞質以及其它小分子化合物等。當配體特異性地結合到細胞膜或細胞內的受體后，在細胞內就會將信號傳遞下去。從細胞受體接收外界信號到最後做出綜合性應答，不僅是一個信號轉導過程，更重要的是將外界信號進行逐步放大的過程。受體蛋白將細胞外信號轉變為細胞內信號，經信號級聯放大、分散和調節，最終產生一系列綜合性的細胞應答，包括下游基因表達的調節、細胞內酶活性的變化、細胞骨架構型和DNA合成的改變等。

MAPK和PI3K-Akt是近年來比較受關注的兩條通路，它們作為細胞內非常重要的信號轉導途徑，在細胞的生長、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等過程中發揮著極其重要的生物學功能，整個通路的紊亂會引起一系列的疾病，包括癌症、神經病變、自身免疫性疾病和造血型疾病。今天我們要說的PIK3CA是屬於I3K-Akt信號通路中的一個關鍵原癌基因。

PIK3CA在PI3K-Akt信號通路中處於什麼位置？

磷脂醯肌醇3-激酶(PI3Ks)信號參與增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。PI3K可分為3類，其結構與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個調節亞基p85和一個催化亞基p110（包括p110α,β,δ,γ，而δ僅限於白細胞，其餘則廣泛分佈於各種細胞中）組成。PI3K通過兩種方式激活，一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用，引起二聚體構象改變而被激活；另一種是通過Ras和p110直接結合導致PI3K的活化。PI3K激活的結果是將PIP2（4,5二磷酸磷脂醯肌醇）催化成3位磷酸的第二信使PIP3（3,4,5三磷酸磷脂醯肌醇）。PIP3與細胞內含有PH結構域的信號蛋白Akt和PDK1結合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308導致Akt的活化。Akt則會進一步將信號傳遞至下游分子，如mTORC1、GSK3以及BCL-2等來調節不同的細胞生理學過程，如細胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等。下圖是小編純手工製作，希望能便於讀者了解整個信號通路：

註：PTEN是一個PIP3-磷酸酶，與PI3K的功能相反，它可以通過去磷酸化將PIP3轉變為PIP2。因此PTEN可減少AKT的活化而阻止所有由AKT調控的下游信號傳導事件。

至此，我們已經了解PIK3CA是PI3K的一個催化亞基，PIK3CA突變后可導致激酶活性增強，繼而持續刺激下游AKT，增加細胞侵襲和轉移能力，因此在腫瘤的發生髮展中起著至關重要的作用，同時對於臨床診斷、治療及預後有著重要意義。

PIK3CA與腫瘤發生的關係

PIK3CA是位於3號染色體上的原癌基因，共有20個外顯子。PIK3CA突變約80%發生在螺旋區（Helical）和激酶區（Kinase）這兩個熱點區域，其中最常見的三個突變是外顯子20上的H1047R，外顯子9上的E542K和E545K。許多研究證實多種人類實體腫瘤中存在著PIK3CA突變。

PIK3CA在NSCLC中的突變頻率為鱗癌3.9%和腺癌2.7%。其突變與EGFR-TKIs的無進展生存期（PFS）降低和總生存期（OS）縮短相關。並且PIK3CA與EGFR突變可以共存，有研究發現PIK3CA單一突變患者總生存期要少於PIK3CA與EGFR/KRAS雙突變型患者或無PIK3CA突變型患者（p= 0.004）。

PIK3CA基因在結直腸癌中的陽性突變率相對較高，約15-20%，且往往與KRAS、NRAS、BRAF發生交叉突變。既往發表的薈萃分析研究結果顯示PIK3CA突變的患者相對於野生型的患者化療客觀有效率（ORR）明顯降低，並且有較差PFS及OS的趨勢。PIK3CA突變的CRC患者使用阿司匹林者能夠顯著延長總生存時間，而PIK3CA野生型者，則無受益。

PIK3CA基因突變是乳腺癌中最常見的基因突變之一，其在乳腺癌中陽性率可達30%。PIK3CA突變最易發生於、存在淋巴結轉移、ER(+)/PR(+)/HER2(+)的腫瘤中。研究結果顯示，PIK3CA基因突變的HER2陽性乳腺癌患者接受赫賽汀治療的療效顯著降低，總生存期（OS）顯著縮短；但此時可採用曲妥珠單抗聯合化療添加依維莫司的治療方案，能夠降低疾病進展風險，取得無進展生存期的獲益。PIK3CA的突變狀態在制定臨床治療方案中有指導作用：對於HER-2陽性，PIK3CA野生的患者採用曲妥珠單抗和拉帕替尼藥物治療。對於HER-2陽性，PIK3CA突變的患者採用曲妥珠單抗聯合化療並添加依維莫司治療。並且有研究顯示ER陽性，PR陽性，HER-2陰性的患者PIK3CA突變死亡率遠高於PIK3CA野生型患者。

因此，腫瘤患者接受EGFR或HER2靶向藥物治療之前需進行PIK3CA基因突變檢測，根據檢測結果評估患者是否適合使用相應靶向藥物作為臨床治療措施。

責任編輯：腫瘤資訊-Ruby