PD-1/PD-L1或可預防慢性肝炎轉化成肝癌

2017年11月9日/醫麥客eMedClub/--在此之前，研究人員普遍認為炎症是通過直接促進腫瘤細胞的生長從而引發癌症。但今天，發表在頂級學術期刊《Nature》上的一篇論文卻表明慢性肝炎是通過抑制細胞毒性T細胞從而促進癌症發展的，糾正了一個關於炎症如何導致肝癌的多年誤解。

作為該論文的第一作者，加利福尼亞大學聖地亞哥分校的MichaelKarin博士表示：「最近以檢查點抑製劑和過繼性T細胞療法為代表的免疫療法在癌症治療方面取得了很大的成功。其展示了激活的免疫細胞如何根除腫瘤，但直到現在我們還沒有充分認識免疫監視或適應性免疫在腫瘤形成中的作用。這項研究提供了最強大、最直接的證明，即適應性免疫能夠積極預防肝癌。」

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)作為一種肝內脂肪積聚而導致的慢性進展性肝病，具有發展為肝硬化和肝癌等嚴重肝臟疾病的較高風險。且目前已成為美國肝移植的第二大病因，而NAFLD是中國發病率最高的慢性肝病類型，目前國內有超過1.5億患者，其中10%-20%的患者會進一步發展為NASH，表現為嚴重的炎症反應及肝細胞損傷，常常伴有纖維化。

在可以預見的未來，NASH將成為全球公共衛生的一個重大挑戰。儘管醫療需求遠未得到滿足，但截至目前FDA尚未批准任何藥物用於治療NASH。(NASH的市場規模在2025年預計將達到350億-400億美元，足以容納多個重磅炸彈藥物，因此眾多生物製藥公司都扎進了NASH這片藍海)

以上，我們可以得知肝癌是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一種自然結果，而這種不是通過工程基因突變人為地誘發癌症的小鼠模型更接近於人類肝癌，因此該研究團隊在此次實驗中選擇了這種新的肝癌小鼠模型。

結果表明，在人類和小鼠體內，非酒精性脂肪性肝病在向慢性炎症和纖維化發展的過程中都伴隨著肝-固有IgA+細胞的積累。

研究發現：IgA+細胞表達程序性死亡配體1(PD-L1)和白細胞介素-10，並直接抑制肝細胞毒性CD8+ T淋巴細胞，而CD8 +T細胞的抑制顯然會加速肝癌的發展。(IgA+細胞是兩年前由Karin和Shalapour首次命名的一種免疫抑制性細胞)

也就是說，在細胞毒性T細胞和免疫抑制性淋巴細胞之間的爭鬥中，這種被稱為IgA+的抑制性淋巴細胞要更勝一籌。研究人員使用PD-L1分子來干擾細胞毒性T細胞。隨著T細胞的「剎車」，肝腫瘤在慢性發炎的小鼠體內形成並生長。

IgA ablation inhibits while CD8a ablation accelerates HCCappearance(圖片來源 Nature)

此外，在缺乏抗腫瘤細胞毒性T細胞的15隻小鼠中，27％的小鼠在6個月時存在大的肝腫瘤。在同一時間點，保留細胞毒性T細胞的小鼠沒有腫瘤。同樣的，在11個月的時候，沒有免疫抑制性淋巴細胞(IgA+細胞)的小鼠也幾乎沒有任何腫瘤，或許在免疫抑制性淋巴細胞(IgA+細胞)缺失的情況下，細胞毒性T細胞可以完成它們的抗腫瘤工作。

當研究人員用藥物或通過基因工程抑制PD-L1時，IgA+細胞從肝臟中被消除，細胞毒性T細胞被重新激活並清除腫瘤。(註：PD-L1及對照抗體由羅氏旗下Genentech提供)

Karin說：「雖然PD-L1允許IgA+細胞抑制細胞毒性T細胞，但這同樣也是它們的「致命弱點」，這些發現為阻斷PD-L1受體的所謂抗PD-1藥物引起肝癌退化的顯著能力提供了解釋，而這類藥物的第一個成員最近也已經被批准用於治療晚期肝癌。」

目前，Kari、Shalapour和其團隊正在研究IgA+細胞是如何被招募到肝臟的，這些信息最終可能會揭示一種干擾這些細胞的招募或生成的方法，或可為肝癌的預防或早期治療提供新的手段。

Opdivo獲批治療肝癌

2017年9月22日，百時美施貴寶公司(BMS)公布，美國食品藥品監督管理局(FDA)已批准Nivolumab靜脈注射劑(Opdivo，PD-1抑製劑)用於接受過索拉非尼治療后的肝細胞癌(HCC)患者，而這是首個且唯一一個在此適應症上獲FDA批准的免疫腫瘤藥物

獲批基於CheckMate-040研究中顯著的總緩解率與緩解持續時間。14.3%(22/154)的患者在Nivolumab治療后緩解。完全緩解率為1.9%(3/154)，部分緩解率為12.3%(19/154)。在所有緩解的患者中(n=22)，緩解時間範圍為3.2至38.2+個月，91%的患者緩解時間達6個月或更長，55%的患者緩解時間達12個月或更長。根據改良RECIST標準評估的總緩解率為18.2%(28/154)，完全緩解率為3.2%(5/154)；部分緩解率為14.9%(23/154)。

目前，包括默沙東的Keytruda、阿斯利康的Imfinzi、百濟神州的BGB-A317、恆瑞的SHR-1210等在內的PD-1抑製劑也在進行針對肝癌治療的臨床試驗。

參考出處：

doi:10.1038/nature24302

http://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/how_chronic_inflammation_tips_the_balance_of_immune_cells_to_promote_liver

http://www.sandiegouniontribune.com/business/biotech/sd-me-liver-cancer-20171108-story.html

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