減輕毒副反應的重要措施——優化GMP治療

編譯：腫瘤資訊來源：腫瘤資訊

嵌合抗原受體T細胞免疫治療（CAR-T）通過特異性識別腫瘤相關抗原，進而使經過修飾的效應T細胞對腫瘤細胞具有更強、更持久的靶向殺傷性。目前，CAR-T在複發/難治B細胞惡性腫瘤的治療中具有良好的療效，並成為近年來炙手可熱的惡性腫瘤研究方向之一。12月22-24日上海市抗癌協會血液腫瘤專業委員會暨全國CACA淋巴細胞腫瘤學組會議上，腫瘤資訊特邀上海交通大學附屬瑞金醫院的糜堅青教授介紹CAR-T治療的最新進展及安全性管理策略。

糜堅青 主任醫師，博士生導師

瑞金醫院血液科行政副主任

上海抗癌協會理事

血液腫瘤分會副主任委員

中國老年醫學會血液分會常委

衛生部臨床途徑技術審核專家委員會評審專家等

CAR-T的毒性監測及治療指南的相關內容

糜堅青教授：近年來，CAR-T是國際上研究最為火熱的腫瘤免疫治療方法，也獲得了較大的成功及突破。但CAR-T具有一些較為特殊的毒副反應，主要表現為三方面：1. 細胞因子釋放綜合征（CRS） 2. CAR-T細胞相關性腦病（CRES） 3. CAR-T相關的嗜血細胞綜合征。

CAR-T治療的毒副反應處理主要採取三步驟原則，即：1. 觀察監測，確定是否存在毒副反應；2.對毒副反應進行分級，通常分為1-4級； 3.根據毒副反應的分級進行相應治療。比如，排除感染因素外的單純發熱（體溫大於38度），即為1級CRS，針對1級CRS，強調應用對乙醯氨基酚類藥物和物理方法進行退熱處理；出現了收縮壓低於90mmHg或氧飽和度低於92%，則考慮是2級CRS，對於2級以上CRS，除了一般對症支持外，強調可應用抗IL-6治療。而對於1級CRES，則推薦使用抗IL-6治療；當出現2級以上的CRES，就要考慮使用糖皮質激素改善神經毒性反應。

CAR-T毒副反應的分級

糜堅青教授：最常見的CAR-T毒副反應為CRS和CRES。今年Nature Reviews ClinicalOncology上發表了一篇高質量文獻，作為CAR-T毒副反應分級及處理的標杆指南，其將CRS和CRES分別分為1~4級，並且詳細介紹了每一級毒副反應的處理原則，旨在使CAR-T發揮療效的同時，盡量降低其毒副反應。

CRS分級的參考指標有4種：體溫、血壓、氧飽和度和器官毒性反應，其中前三者是生命體征，後者依據CTCAE4.03判斷。

CRES分級的參考指標有3種：CARTOX-10量表、顱內壓升高表現、癲癇或運動障礙狀態。其中，CARTOX-10量表是一個10分制的簡易精神狀態檢查表，后兩者均需在神經內科醫師的協助下進行診斷。

CAR-T毒副反應分級、處理指南的指導意義

糜堅青教授：目前，CAR-T治療相關的臨床研究可謂風生水起，而CAR-T治療產品也是魚龍混雜、質量良莠不齊，其導致的毒副反應參差不齊。因此在這樣的背景下，CAR-T毒副反應分級及處理指南的出現可謂具有極大的現實指導價值。

首先，準確的評估和及時的管理，可以減輕潛在的、治療相關的不良後果，最大限度地從細胞治療中的獲益，而將威脅生命的風險降到最低。其次，通過嚴密監測，可以發現其他重要的CRS治療靶點，如TNFα，IFN-γ等，它們可能是除IL-6以外的新的嚴重毒性反應的生物標誌物。再者，隨著對毒副反應的深入研究，干預措施也可以得到革新，來提高治療的安全性，比如：某些臨床前研究已經將含有「安全（自殺）開關」或「消除基因」的基因結構整合進入CAR-T細胞，當危及生命的毒性反應發生時，這些結構可以激活並有針對性地消除CAR-T細胞。最後，毒副反應的研究成果也可以用於其他腫瘤免疫治療，如CAR-NK細胞治療和BiTE治療，因為這些治療也會產生類似的不良事件。

CAR-T治療管理的上下游

糜堅青教授：GMP治療主要是指CAR-T治療管理的上游部分，即如何將CAR-T產品精緻化，減少其毒副反應及感染幾率。而今天的議題主要針對於CAR-T治療的下游部分，即如何處理CAR-T治療過程中發生的毒副反應。但是，兩者存在密切的關係，因為在各種CAR-T細胞產品治療后，許多因素會影響毒性反應，這其中就包括：CAR的設計、CAR-T細胞劑量、CAR-T細胞產品的細胞組成、用於生成CAR-T細胞的製備流程等。所以，優化GMP治療，是減輕毒副反應的一項重要措施。

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