敲黑板！ HER2+胃癌患者或是拉帕替尼治療的獲益人群

編譯：慧語來源：腫瘤資訊

近日，《Ann Oncol》雜誌在線發表的一項新研究，對應用拉帕替尼治療的胃癌患者療效進行探索分析，並對治療期間基因組學層面的變化進行研究，以期得出可能對拉帕替尼療效有潛在預測作用的生物標誌物。

背景

人表皮生長因子2（HER2）是HER2過度表達的胃癌（GC）中首個被驗證的新型靶點。目前對於胃癌靶點檢測的經驗有限，曲妥珠單抗聯合化療治療HER2陽性晚期胃癌食管癌試驗（ToGA）是主要的數據來源之一。ToGA中對於HER2高表達的胃癌患者中，曲妥珠單抗與化療相比總體OS顯著提（HR=0.65;中位OS，16.0月 vs 11.8月）。拉帕替尼（Tykerb）是一種EGFR1和HER2雙酪氨酸激酶抑製劑。TyTAN研究是在亞洲晚期HER2過表達人群中進行的，比較拉帕替尼聯合紫杉醇對比紫杉單葯的二線治療療效。LOGiC研究對比拉帕替尼與卡培他濱、奧沙利鉑（CapeOx）作為一線治療方案在HER2陽性胃癌的療效。遺憾的是，這兩項試驗均未能證實拉帕替尼的總體生存獲益。但是，在LOGiC研究的亞洲和年輕患者亞組中出現了拉帕替尼獲益的曙光。與ToGA試驗不同，TyTAN和LOGiC試驗採用熒光原位雜交（FISH）作為生物標誌物來擴增HER2，而沒有考慮HER2 免疫組化的結果，這可能會導致納入一些非HER2過表達的患者而影響試驗結果。 此外，TyTAN試驗中，免疫組化檢測HER2高表達的患者亞組在接受拉帕替尼治療后，OS有獲益趨勢（風險比0.59，P = 0.176），這與ToGA試驗結論一致。因此，雖然LOGiC或TyTAN試驗的總體結果陰性，但並不能否定拉帕替尼在HER2 過表達胃癌群體中的潛在獲益。然而，為了更精準的找出拉帕替尼的獲益人群，分子層面的進一步剖析是至關重要的。所以，本項研究的目的是確定對拉帕替尼治療敏感的預測生物標記物，並通過基因組學層面的分析探索拉帕替尼治療期間的分子水平變化。

方法

本研究前瞻性地評估拉帕替尼聯合卡培他濱、奧沙利鉑方案一線新輔助治療，在未經治療的HER2過表達的晚期胃癌患者中的療效。同時通過免疫組化和第二代測序技術對組織和血液標本檢測進行生物標誌物研究。

結果

2013年5月至2015年11月期間，研究共納入32例患者，絕大多數是男性（81.3%），中位年齡為64（23~80）歲。其中28例患者HER2過度表達。2017年4月1日進行數據分析，中位隨訪時間為22.9個月。共有29例患者能夠對其療效進行評價：其中7例（21.8%）達到完全緩解（CR），包括2例病理證實的CR；15例達到部分緩解（46.8%），總體響應率為68.6% (95% CI, 49.9-83.8)（圖1）。達到CR的7里患者中，緩解持續時間從6.2個月到45.9個月不等（圖2）。

圖1經拉帕替尼治療的患者臨床反應瀑布圖

圖2 經拉帕替尼治療后的緩解持續時間

32例入組患者中，16例有足夠腫瘤標本進行下一代測序（NGS）。結果顯示最常見的共同發生的拷貝數變化是CCNE1擴增，存在於40%的HER2陽性患者中。但意外的是，存在CCNE1擴增的患者對HER2靶向治療傾向於無應答（CCNE1擴增的患者中有、無應答者分別為22.2%和66.7%；P = 0.08）。據此提示我們，CCNE1擴增可能是拉帕替尼治療效果的潛在預測因素（圖3）。

圖3 CCNE1擴增與非擴增患者的治療應答率

相反，與低水平ERBB2擴增患者相比，高水平ERBB2擴增的患者更有可能對治療反應敏感（P = 0.02，圖4）。

圖 4 應答和非應答患者的ERBB2水平

遊離DNA（cfDNA）分析同樣顯示血漿中可檢測的ERBB2拷貝數擴增與拉帕替尼治療敏感性相關。取得長期反應后又發生疾病進展的患者cfDNA基因組學顯示出現了其他基因組畸變，如MYC，EGFR，FGFR2和MET擴增。

此外，腫瘤進展過程中HER2的狀態也會發生改變。7例患者進行了進展后活檢，其中4人（57%）結果顯示在治療過程中HER2持續高表達；但其他3人（43%）則在進展後轉為HER2陰性。這個現象提示我們尤其對那些靶向藥物治療無效的患者，重新進行活檢是非常重要的，這與先前的研究結果一致。

結論

本研究顯示，對於HER2 陽性的胃癌患者，高ERBB2擴增或cfDNA可作為患者選擇的預測因素；並且觀察到在靶向藥物治療期間腫瘤基因組會發生顯著改變。

Tips

生物標誌物的探索在腫瘤個體化、精準化治療的大背景下，越來越多地出現在各種研究中。通常生物標誌物可以按照其作用分為預后（prognostic）和預測（predictive）標誌物。前者是重在探討標誌物狀態與腫瘤結局關係，而後者重在探討根據標誌物的狀態是否能夠找到治療最佳獲益的人群。

參考文獻

Impact of genomic alterations on lapatinib treatment outcome and cellfree genomic landscape during HER2 therapy in HER2-positive gastric cancer patients. Ann Oncol. 2018 Feb 2. doi: 10.1093/annonc/mdy034.

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