治療帕金森病藥物的種類與選擇

目前治療帕金森病的藥物大體有5種:

1、抗膽鹼能藥物。通過抗膽鹼能作用來糾正DA和乙醯膽鹼的失衡而起作用。對肌強直、少動、震顫的改善率分別為38﹪、28﹪、20﹪。 常用藥物:安坦片、開馬君。苯甲托品:有抗膽鹼、抗組織胺及肌肉鬆弛作用,明顯減輕強直。主要副作用:口乾、便秘、排尿困難、視物模糊;對前列腺肥大或青光眼者禁用;由於抑制中樞的乙醯膽鹼,可使記憶和認知功能減退,對70歲以上老年不宜採用。

2、多巴胺能增強劑。金剛烷胺抗PD的作用機制尚未十分清楚。金剛烷胺在腦內促進突觸前神經末稍DA釋放或延緩DA的再吸回神經末稍內,可增加突出間DA濃度,從而增強黑質紋狀體區的DA能作用。可能也有抗膽鹼能活性。約對2/3病例初期可改善震顫和運動減少,可減輕癥狀43﹪。主要副作用有踝部水腫、網狀青斑、精神癥狀(幻視、幻聽常見)。與安坦有協同作用,對晚期患者無效。大劑量可加重充血性心力衰竭,腎功能不良者慎用。

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3、復方左旋多巴製劑。

①美多巴(SM):為左旋多巴與羥苄絲肼4:1的混合片劑或膠囊,國產<多巴苄絲肼>含量同上。美多巴控釋膠囊含左旋多巴100mg和羥苄絲肼25mg。吸收緩慢,血濃度平穩,維持時間長。美多巴『快』片含左旋多巴100mg和羥苄絲肼25mg。為水溶彌散型,起效快,作用時間短。

②息寧片:有兩種劑型:每片含左旋多巴200mg與甲基多巴肼50mg,即4:1;另一種是10:1,即每片含左旋多巴250mg與甲基多巴肼25mg。

③息寧CR片:為帕金寧的控釋製劑,使成為單層分子顆粒,逐層緩慢吸收,達到控釋目的。其生物利用度相當於非控釋片的70﹪,應適當加量。由於控釋作用使血濃度峰值后移,減少用藥次數,血濃度相對平穩,可減少胃腸反應和劑末現象、開關現象。

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④脂質體左旋多巴:將高濃度左旋多巴裝入單層脂質體中,以達到緩釋、維持血葯濃度平穩的目的。口服藥物困難者,可用左旋多巴乙酯進行皮下或肌肉注射。

4、DA受體激動劑。多巴胺受體有5種亞型,紋狀體以D1和D2受體為主,而D3、D4和D5主要存在於邊緣系統和其它多巴胺能通道。D1受體與腺苷環化酶有關,而D2受體則被DA激動劑所激活。雖然D1和D2受體在紋狀體中的調節功能還不完全清楚,但D2受體與帕金森綜合征的關係顯得較為重要。在PD患者大腦中,紋狀體D1受體減少(下調),而D2受體增加(上調)。由於黑質紋狀體的缺乏,使D2間接介導活性增加,致使抑制性(GABA)紋狀體-蒼白球通道對丘腦內核(GPi)的去抑制,它們是基底節的主要輸出核團。Gpi的活性增加又使抑制性(GABA)紋狀體蒼白球通道進一步被直接D1介導的活性減低,產生去抑制作用,D2受體活性增強。常用的DA受體激動劑如下:

⑴ 麥角類衍生物:①溴隱亭:臨床應用較早,有拮抗D1受體、激動D2受體的作用。副作用較多。②協良行(培高利特):對D1、D2受體均有激動作用。胃腸副作用多,便秘常見。③α-二氫麥角隱亭:作用於D2、D3受體。與溴隱亭、麥角乙脲相比,取得同樣療效而耐受性較好,副作用較少。④其它:麥角乙脲、甲磺酸麥角腈等。

⑵非麥角類合成的激動劑:①丙基麥角靈(泰舒達):作用於D2、D3受體。②鹽酸普拉克索片(米拉帕):作用於D2、D3受體。注意副作用尤其腎功能。③羅匹尼洛也為非麥角類DA受體激動劑。

5、DA降解酶抑製劑。

⑴ 丙炔苯丙胺(思吉寧,司來吉林,咪多吡)丙炔苯丙胺是一種選擇性單氨氧化酶(MAO-B)抑製劑。MAO催化DA降解為高香草酸,其抑製劑即能阻止DA降解;並影響DA釋放或分解代謝及DA或其前體的再攝取。對肌強直、震顫、少動的改善作用強度無明顯選擇性。

⑵兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑製劑。兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑製劑是阻滯DA降解的另一途徑。①托卡朋在腦內、外均起作用,半衰期為2小時。它阻止多巴轉變成3-O-甲基多巴(3-OMD),由於3-OMD能與左旋多巴競爭入腦,其降低可增加左旋多巴進入腦內而增強其療效。對PD用左旋多巴治療出現的「劑末藥效減退」、「開-關」現象有效。②其它COMT抑製劑恩托卡朋、尼泰卡朋不能通過血腦屏障,僅在腦外起作用。PET研究顯示它能抑制血漿氟多巴的代謝,而增加紋狀體對氟多巴的攝取,故增加左旋多巴的療效。臨床應用發現有利於克服左旋多巴的療效減退。恩托卡朋在國內已經通過三期臨床驗證。

PD的用藥原則,要從實際出發,區別對待每個患者。應用左旋多巴類治療的原則,在指導應用其它藥物時也是適用的。即「細水常流,不求全效」、「慢與低」,即增加藥物劑量要緩慢,劑量要小;「最小劑量,最好效果」;劑量滴定和「個體化」等。起點低,劑量小。小劑量、不同角度的多種類聯合用藥,效果好、副作用少,是大趨勢。讓患者了解所用藥只能改善癥狀,不能治癒,要長期用藥。

PD的預后與臨床類型有關,以震顫為主者預后較好;以少動癥狀為主者、老年及惡性型PD,預后差。10年內致殘者約2/3。合理的藥物治療和護理,可提高生存質量,延緩致殘時間,但不能阻止神經元變性和病情發展。死亡原因:褥瘡、敗血症(約佔50%)、心力衰竭(28%)、肺炎(14%)、泌尿系感染(8%)和消耗衰竭等。

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