編譯：腫瘤資訊編輯部 來源：腫瘤資訊

腦轉移是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）最常見的轉移部位。對於多發腦轉移的NSCLC患者，如果適用於靶向治療，是否應該先行全腦放療呢？這是臨床上經常面臨的問題。EGFR突變或ALK重排型合併腦轉移的NSCLC患者，在靶向治療時代是有望獲得長期生存的。靶向治療的顯著療效，可以使全腦放療延遲使用，從而減少腦放療毒性對生活質量的影響。本綜述由哈佛大學Dana-Farber癌症中心GeoffreyR. Oxnard執筆，總結了靶向治療用於NSCLC腦轉移的臨床證據，並提出了未來的研究放向。

背景

EGFR突變或ALK陽性晚期NSCLC患者在治療過程中有>70%的風險發生腦轉移。目前關於合併腦轉移的NSCLC的更新預后評估顯示，EGFR突變和ALK重排是預后更好的獨立預測因子。更新數據顯示，年輕的，合併多個腦轉移的，一般狀況較好的EGFR或ALK陽性患者，中位總生存可達26個月。過去，對於多發腦轉移的患者，在系統性治療前先行全腦放療是標準治療方案。然而，目前對於這些驅動基因陽性患者，預期總生存較長，且能接受多線的靶向治療，是否有必要先行全腦放療，需要重新評估。

TKI用於初治NSCLC腦轉移患者的療效數據有限，因為既往的臨床試驗都要求腦轉移患者在入組前先行全腦放療。現今，越來越多的臨床研究顯示，EGFR-TKI和ALK-TKI能夠很好的穿過血腦屏障，EGFR／ALK陽性患者的中樞神經系統（CNS）的緩解率約為40-70%。

研究證據總結

EGFR突變型NSCLC，近期報道的來自中國的BRAIN研究，在初治合併至少3個腦轉移灶的NSCLC患者中評估了TKI的療效。患者隨機1:1分到埃克替尼組合WBI+化療組，主要終點是顱內無疾病進展期（iPFS），進展後患者相應的交叉到另一治療組，或是顱外疾病進展後接受埃克替尼+化療，直至進展。中位iPFS（WBIvs 埃克替尼）分別是4.8月vs 10.0月，差異有統計學意義；顱內ORR的比較,WBI vs 埃克替尼為41%vs67%；兩組的中位OS差異無統計學意義。這一研究結果提示，對於初治EGFR突變型NSCLC，合併多個腦轉移灶的患者，全腦放療可以安全性的延遲使用。既往的研究報道，採用一線厄洛替尼治療，也取得了陽性結果，見圖1。新的研究數據提示3代EGFR-TKI，奧希替尼用於EGFR-TKI耐葯


的患者也能很好的控制顱內病灶。在奧希替尼對比化療用於EGFR-TKI耐葯后T790M陽性患者的III期臨床試驗AURA3研究中，奧希替尼可以顯著延長PFS，在34%的腦轉移患者中療效一致。

圖1. 有癥狀腦轉移患者未行全腦放療，接受厄洛替尼治療后療效顯著。這是一個年輕的非吸煙NSCLC，合併EGFRexon19缺失突變。患者的一般狀況較好，顱外病灶較局限，但顱內轉移灶數目較多。患者接受一線厄洛替尼，150mg，qd治療后，複查結果顯示，癥狀快速緩解，各轉移灶顯著縮小。

對於ALK陽性NSCLC，對腦轉移患者的管理充滿挑戰，因為腦轉移是克唑替尼最常見的進展部位。FDA批准色瑞替尼和alectinib用於克唑替尼耐葯后的治療，這就意味著能夠更好穿透血腦屏障的ALK-TKI已經問世。在近期公布的ASCEND-4研究中，色瑞替尼對比化療用於初治ALK陽性晚期NSCLC。這一研究允許未接受過治療的腦轉移患者或有癥狀的腦轉移患者入組，這是目前TKI研究中，對腦轉移患者入組標準最為寬泛的一個研究。結果顯示，色瑞替尼組的PFS和ORR均顯著優於化療，在腦轉移患者中的療效一致。在22例合併有可測量腦轉移病灶的患者中，色瑞替尼的中樞神經系統ORR為73%，在24周評估時，未出現腦進展的患者比例未86%。在另一個研究J-ALEX中，在既往未接受過TKI治療的晚期ALK陽性NSCLC中，alectinib對比克唑替尼顯著延長PFS。這一研究中只有21%的患者合併腦轉移（無癥狀腦轉移患者不要求接受全腦放療），這一部分患者的PFS獲益非常顯著（HR=0.08）。以上3各隨機對照臨床研究總結見下表1.

總結

從BRAIN研究以及色瑞替尼和alectinib研究的亞組分析結果顯示，TKI用於靶向初治的NSCLC腦轉移患者，可以取得很好的顱內療效，因此，TKI可以作為一個很好的替代全腦放療的治療手段，降低腦放療的潛在毒性。

目前研究的缺陷

在這些研究中，僅BRAIN研究專門入組了多發腦轉移的患者，因此可以在所有意向性人群中分析，僅接受TKI未行腦放療的PFS。ALK研究中僅為探索性亞組分析。然而，在ALK陽性腦轉移患者中，色瑞替尼較高的顱內緩解率（72%）和alectinib顯著降低的疾病進展風險（HR=0.08），都支持這類藥物用於腦轉移治療的療效。

與現行指南的對比

NCCN指南中，對腦轉移患者的治療推薦並沒有考慮患者的基因突變情況。ESMO轉移性NSCLC指南中，對於腦轉移病灶較小或無癥狀腦轉移患者，可以考慮推遲腦放療。

未來亟需的研究

一個隨機臨床研究，分配NSCLC患者分別接受或不接受全腦放療，是很難進行的。然而，前瞻性的隊列研究，評估TKI替代全腦放療的療效和安全性，可以進一步確認TKI用於EGFR突變或ALK陽性NSCLC腦轉移患者的臨床療效。

參考文獻

Pablo Martínez, MD, PhD; Raymond H. Mak, MD; Geoffrey R. Oxnard,MD. Targeted Therapy as an Alternative to Whole-Brain Radiotherapyin EGFR-Mutant orALK-Positive Non–Small-Cell Lung CancerWithBrainMetastases . JAMA Oncology Published Online: May 18,2017.doi:10.1001/jamaoncol.2017.1047