作者：莊敬旗，虞永峰，陸舜

單位：上海交通大學附屬胸科醫院

陸舜教授，上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科主任，醫學博士，主任醫師，博士生導師，上海市優秀學術帶頭人。擔任美國臨床腫瘤學會（ASCO）國際事務部委員，中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員，中國臨床腫瘤協作中心（CSCO）副秘書長、常委等數十項學術職務，以及擔任《國際肺癌協會官方雜誌（Journal of Thoracic Oncology）》等多部國際期刊、核心期刊編委。

約25%～30%的非小細胞肺癌為鱗癌。肺鱗癌的治療可選性相對較小。在晚期肺鱗癌治療中，培美曲塞單葯和聯合治療未被批准，血管內皮生長因子受體抑製劑貝伐珠單抗(bevacizumab)因易伴隨出血事件而被禁用。針對驅動基因變異的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑(EGFR-TKI)和間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑製劑(ALK-TKI)在晚期肺鱗癌中的靶向治療已有一些研究報道。本文對EGFR-TKI在EGFR基因突變陽性肺鱗癌中的治療進展和ALK-TKI在ALK基因融合陽性肺鱗癌中的治療進展進行綜述。

EGFR基因突變及ALK基因融合在肺鱗癌患者中的變異頻率

EGFR基因突變及ALK基因融合在肺鱗癌中的突變頻率均較低。根據Lindeman等的EGFR基因突變/ALK基因融合檢測指南顯示，肺鱗癌中EGFR基因突變率在亞裔(8/168)和非亞裔(6/110)患者中均約為5%。Wang等報道肺鱗癌EGFR基因突變率為9.6%(38/396)。Joshi等報道肺鱗癌EGFR基因突變率為4.5%(29/639)。ALK基因融合在肺鱗癌中非常罕見，其突變率≤2.5%。

EGFR-TKI/ALK-TKI在相應驅動基因突變陽性肺鱗癌患者中的療效

既往有關EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽性非小細胞肺癌以及ALK-TKI治療ALK基因融合陽性非小細胞肺癌的臨床試驗很少納入EGFR基因突變/ALK基因融合陽性肺鱗癌患者(表1～2)。7項EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽性非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗中EGFR基因突變肺鱗癌＜1%(15/1 642)，並且需要隨機分到TKI組合化療組(表1)。4項關於ALK-TKI治療ALK基因融合陽性非小細胞肺癌的Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗中納入的ALK基因融合肺鱗癌患者數僅0.1%(1/928)，見表2。由於納入的EGFR基因突變/ALK基因融合陽性肺鱗癌患者例數很少，難以從既往有關EGFR-TKI和ALK-TKI治療晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗中明確EGFR-TKI/ALK-TKI在相應驅動基因突變陽性肺鱗癌患者中的療效。

EGFR-TKI在EGFR基因突變陽性肺鱗癌患者中的療效

6項研究回顧分析具有EGFR基因突變的肺鱗癌患者使用EGFR-TKI治療的效果，其中4項研究具有EGFR基因野生型對照組，主要評價指標包括客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和中位無進展生存期(PFS)，見表3。這些研究選用的TKI均為一代EGFR-TKI藥物(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)。研究結果顯示，EGFR基因突變陽性肺鱗癌組接受EGFR-TKI治療后，ORR為25.0%～31.8%，DCR為50.0%～81.8%，中位PFS為1.9～5.0個月;而EGFR基因野生型肺鱗癌組接受EGFR-TKI治療后，ORR為2.1%～9.1%，DCR為41.7%～51.6%，中位PFS為1.8～1.9個月，均較EGFR基因突變陽性肺鱗癌組低。在有對照組的4項研究中，EGFR基因突變陽性肺鱗癌組與EGFR基因野生型肺鱗癌組比較，接受EGFR-TKI治療的患者儘管中位PFS更長，但僅有1項研究結果顯示兩組間比較差異具有統計學意義(P＜0.05)，這可能是由於肺鱗癌EGFR基因突變率較低，臨床上難以獲得足夠的樣本量。這些研究僅報道一代EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽性肺鱗癌的效果，二代EGFR-TKI阿法替尼已經被批准用於晚期肺鱗癌的二線治療，但尚未見關於阿法替尼用於EGFR基因突變陽性肺鱗癌的治療效果研究分析。EGFR-TKI在治療晚期EGFR基因突變陽性/EGFR野生型肺鱗癌的療效需要更大規模的前瞻性臨床試驗研究來證實。

ALK-TKI在ALK基因融合陽性肺鱗癌患者中的療效

ALK基因融合陽性肺鱗癌患者罕見，ALK-TKI靶向治療ALK基因融合陽性晚期肺鱗癌患者僅有少數個案報道。在檢索到的7項案例報道中，均為病理證實純鱗癌。5例(71.4%)為女性，6例(85.7%)無吸煙史，提示肺鱗癌中ALK基因融合陽性患者主要為女性不吸煙患者。5例(71.4%)患者獲得部分緩解(PR)，1例(14.3%)疾病進展(PD)，1例(14.3%)因不良反應停葯無法評估療效。經過Kaplan-Meier法計算這7例中位PFS為7.1個月(95%CI:5.41～8.79個月)，採用Log-rank統計檢驗，一線治療和二線治療亞組分析顯示風險比為0.548～735.6(P=0.157)。見表4。

TKI治療EGFR基因突變陽性肺鱗癌的耐葯機制

多種機制引起EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽性肺鱗癌患者的耐葯。肺鱗癌具有較高的基因組多樣性和複雜性，在肺鱗癌中，平均每個腫瘤具有360個外顯子突變、165個基因重排和323片段基因拷貝數變異;約50%的肺鱗癌患者同時伴有多個基因突變，其中69%來自PI3K/RTK/RAS信號通路，這些突變可能影響EGFR-TKI治療效果。除了一些已經揭示的EGFR-TKI耐葯機制包括EGFRT790突變、c-MET擴增、KRAS突變、表皮-間質轉化、上皮細胞間質轉化和轉型為小細胞肺癌等。Wang等通過體內體外實驗確認EGFR突變陽性肺鱗癌與EGFR突變陽性肺腺癌比較，對厄洛替尼治療更具耐藥性。該研究揭示，在EGFR突變肺鱗癌中，使用骨形態發生蛋白2(BMP2)或BMP4激活BMP-BMPR-Smad1/5-p70S6K通路，可引起EGFR突變肺鱗癌對厄洛替尼的耐葯，而聯合BMPR通路抑製劑如BMPR/PI3K/mTOR等靶點可克服耐葯的機制。然而，目前尚無關於ALK-TKI治療ALK基因融合陽性肺鱗癌患者耐葯機制的報道。

小結

由於EGFR基因突變/ALK基因融合在肺鱗癌中的突變率極低，使得相應的靶向藥物治療的大規模臨床試驗變得非常困難。既往一些文獻報道和分析靶向治療EGFR基因及ALK基因狀態不加選擇的肺鱗癌患者的結果，未能說明靶向治療的效果與肺鱗癌患者EGFR基因突變/ALK基因狀態的關係。本文綜述靶向治療EGFR突變/ALK基因融合陽性肺鱗癌的進展。與EGFR基因野生型患者比較，EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽性肺鱗癌患者具有更高的客觀緩解率、疾病控制率，並且可能延長PFS。在7項個案報道的經病理明確為ALK基因融合純鱗癌患者中，ALK-TKI治療具有很高的疾病緩解率和疾病控制率，中位PFS達到7.1個月，結果令人意外。這提示ALK-TKI靶向治療ALK基因融合陽性肺鱗癌的效果可能與其治療ALK基因融合肺腺癌的效果相近。然而，限於樣本量太小及發表偏倚等原因，尚不能完全肯定ALK-TKI靶向治療ALK基因融合肺鱗癌患者能達到較好的效果。

EGFR-TKI靶向治療EGFR基因突變陽性肺鱗癌可能比EGFR-TKI治療EGFR基因野生型肺鱗癌具有更好的療效。對於EGFR基因突變陽性肺鱗癌患者，與化療比較，EGFR-TKI可能有更好的療效和安全性。目前，EGFR-TKI被推薦用於晚期肺鱗癌的二線治療。新的EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽性肺鱗癌的臨床試驗可能能夠進一步揭示EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽性肺鱗癌的療效。在ALK基因融合陽性肺鱗癌患者中，ALK-TKI顯示較好的療效，由於樣本量所限，針對ALK基因融合陽性肺鱗癌患者的ALK-TKI治療效果尚需進一步的研究證實。

節選自：實用腫瘤雜誌 2017 年第32卷第3期