PD-L1聯合貝伐：腎癌生存期翻倍！

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腎細胞癌（RCC）是起源於腎實質泌尿小管上皮系統的惡性腫瘤，最初醫生們發現腎癌具有比較強的免疫原性，所以嘗試使用大劑量IL-2（白介素-2）治療腎癌，結果取得了不錯的效果，極少患者甚至可以達到完全緩解，直至PD-1抗體風行的今天，這種療法依然可以作為部分特定人群的一線療法。

不過這種療法有效率低、副作用大，對於整體腎癌患者的生存並沒有起到太大的提高作用。

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直到醫生們嘗試將抗血管生成藥物應用到腎癌，腎癌患者的生存期和生存質量才得到了極大的提高。被FDA批准用於晚期腎細胞癌治療的抗血管生成小分子藥物包括：索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、樂伐替尼等。這些藥物的優點很明確，那就是有效率普遍都不低（對於腎癌而言），口服用藥也比較方便；缺點就是容易產生耐葯，而且副作用各種各樣，影響患者生活質量，嚴重時也會危及生命，尤其對心血管系統還有潛在傷害。

針對抗血管生成藥物的耐葯機理，就有了使用mTOR靶點的靶向葯依維莫司、替西羅莫司序貫治療抗血管生成藥物治療失敗RCC的思路，這類藥物的缺點也很明顯，首先作為二三線治療，有效率更低，更容易耐葯，其次其抑制免疫的副作用也會增加感染的風險。

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所以當首個PD-1抑製劑Opdivo被批准用於二線治療晚期腎癌時，完全是腎癌治療的一個里程碑的突破！首先Opdivo可以令少部分患者達到完全緩解（CR）的完美境界，其次Opdivo的中位應答持續時間比對照的依維莫司組顯著延長（23.0個月vs13.7個月），換句話說Opdivo的平均耐葯時間可以長達23個月。而且，Opdivo總體的副作用更小、也更容易處理，當然前提是正確處理，詳情可以參考：老司機也要注意安全：一張圖看透PD-1副作用。

當然Opdivo的缺點也很明顯，多線治療后使用Opdivo有效率只有21.5%，並不算非常高，當然也著實不低了；其次就是相對於傳統的老牌靶向葯，Opdivo的價格確實高了不少。

上圖，三期臨床（NCT01668784）的實驗結果顯示，Opdivo對於PD-L1陽性和PD-L1陰性的患者療效並沒有顯著差別。不過還是通常認為，PD-L1的高表達與腎癌的不良預后和使用靶向葯療效差密切相關，而絕大比例的腎透明細胞癌都高表達PD-L1，在規模較小的組織病理學分析中乳頭狀腎細胞癌、嫌色細胞性腎細胞癌、集合管癌、Xp11.2易位型腎癌也都有極高的PD-L1陽性表達率，而且明顯PD-L1陽性的患者預后更差。因此需要一種更好的針對PD-L1陽性腎癌的治療方法。

唉呀媽呀，土豆可算說到主題了。前面的鋪墊有些冗長了，不過土豆覺得非常有必要，因為土豆希望幫病友們理清藥物開發的思路，相應地治療思路也會有一個清晰的概念啦。

今天的主角就是Tecentriq（羅氏PD-L1抗體，Atezolizumab）+Bevacizumab（貝伐珠單抗）組合！

他們倆的任務是挑戰腎癌一線用藥Sunitinib（舒尼替尼，索坦）的療效。在一項針對未經既往治療RCC患者的二期臨床中，雖然該組合在全部RCC患者中，無進展生存期（PFS）並沒有比Sunitinib好太多（11.7月vs8.4月），但是在PD-L1陽性（≥5%）的患者中，該組合的PFS幾乎是Sunitinib的兩倍（14.7月vs7.8月）。而有效率方面，在整體患者中組合療法也並沒有比Sunitinib好太多（32%vs29%），不過在PD-L1陽性患者中組合療法就顯現出極大的優勢（46%vs27%）。中位應答持續時間方面，組合療法則在所有患者中佔據明顯優勢（Atezolizumab11.8月+Bevacizumab10.3月vsSunitinib6.7個月），說明組合療法更不容易耐葯。副作用方面組合療法也明顯好於Sunitinib，3/4級治療相關副作用的發生比率為40%vs57%。組合療法常見的副作用包括乏力（60%）、腹瀉、噁心、頭痛、關節痛、蛋白尿（每個出現比率在30%-40%）；索坦常見副作用包括乏力（70%）、腹瀉（60%）、噁心（50%）、手足反應（40%）、粘膜炎、味覺障礙、食慾減少（每個30%）。

當然，這只是一個二期臨床的初步數據，具體結果要等待三期臨床的驗證，不過對於PD-L1陽性的RCC患者來說，總歸是一個期待的好消息。