周彩存教授大話肺癌精準治療

編譯：腫瘤資訊來源：腫瘤資訊

2017年11月10日-2017年11月12日「2017第三屆肺癌精準診療錢江論壇暨第三屆浙江省腫瘤精準診療研討會暨第二屆杭州湘湖乳腺癌中青年論壇」在杭州錢塘江畔成功召開。本次大會匯聚了國內多位肺癌領域的領軍人物，來自浙江省乃至全國的肺癌精準診療專家濟濟一堂，會場座無虛席。腫瘤資訊特邀上海肺科醫院周彩存教授談論肺癌精準治療及檢測和耐藥方面的熱門話題。

視頻正在努力處理中，敬請期待！

主持人：第三屆肺癌精準診療錢江論壇在杭州順利的召開。非常榮幸邀請到我國肺癌診療領域專家周彩存教授一起來探討肺癌領域比較熱點的一些問題？

周彩存教授：金醫生和徐醫生很高興在光棍節接到兩位的採訪。我覺得更多的是相互的探討對一個問題的不同看法，年輕醫生有年輕醫生想法，年老的醫生有年老醫生的看法，沒有什麼對跟錯。

主持人：周教授現在非常熱精準治療存在哪些局限性？未來在那些地方進展探索？

周彩存教授：精準醫療是根據病人腫瘤基因的改變來選擇治療藥物，所以在治療前把組織拿出來做分子標誌物檢測，找到驅動基因，根據驅動基因來選擇藥物。比如EGFR突變想到靶向藥物易瑞沙、特羅凱、凱美納；ALK基因融合想到克唑替尼，第一代第二代往下用，這是所謂的精準醫學。通過精準醫學治療看到最大的問題在哪裡？病人治療療效並不都是相同的，有的病人PFS最長十多年，最短的病人用藥第一個月腫瘤就進展了。在精準的群體當中，在療效上存在很大異質性。異質性原因究竟是什麼？實際上知道並不是很多，如突變丰度、基因缺失、P53改變、EGFR下游或者旁路信號的改變都會影響療效。而目前強調的是什麼？EGFR突變檢測，其它旁路相關基因的檢測應考慮。現在檢測夠不夠？不夠的話找到相關的基因，有沒有辦法來治療？加上化療能不能做的更加好？聯合抗血管生成藥物能不能做的更加好？其實現在證據很少，我覺得應該儘快補上，這是第一個大問題。

第二個問題精準治療以後病人活得長療效好，最大問題在哪裡？治療失敗后異質性變強，本來腺癌EGFR突變，耐葯以後加上T790M突變, 可能腺癌變成小細胞肺癌，可能腺癌伴有C-met擴增，耐葯機制如此之多，而這些耐葯機制可能在同一個體中都存在。我們又如何來應對，實際上探討的非常少。在做活檢情況下，一個部位的組織好還是兩個部位的組織好還是所有的部位組織活檢。如何應對腫瘤耐葯以後的異質性檢測。我們知道T790突變有了9291治療，9291治療后10個月腫瘤又長起來了，失敗以後怎麼辦？我們不清楚，失敗以後腫瘤的異質性又會增加。異質性經過治療越來越複雜。衍生而來的問題，異質性如何診斷？如何預防？如何讓腫瘤不發生異質性？我們有辦法嗎？實際上沒有，這個領域完完全全是空白的需要回答。

第三個問題是液體活檢，最大的問題是敏感性。與組織檢測吻合性離100%還很遠，檢測點突變異質性50%~60%，缺失達到70%~80%，對臨床實踐夠遠遠不夠。既然是精準治療，敏感性不達到95%，特異性不達到95%，能稱為精準治療嗎？開發出很多液態活檢方法，技術越來越多，這些方法之間如何比較，我們有數據嗎？實際上也不是很多，這些問題都是限制精準治療療效進一步提高的關鍵因素。

主持人：感謝周教授非常全面的把臨床當中關於精準診療方面的一些困惑進行了梳理。FLAURA探究出來后奧希替尼要不要放到一線，除去經濟問題之後大家討論最多的是三代藥物耐葯的處理。周教授對三代的EGFR TKI耐葯機制以及耐葯之後的處理策略又有什麼樣的研究進展？

周彩存教授：奧希替尼使用的病人越來越多，安全性上比第一代第二代做的好，PFS達到19個月左右。複發腫瘤耐葯機制不是單一的，有EGFR信號傳導通路相關耐葯機制T790M突變、C797S、C797G、C797R一大類基因突變，因為EGFR信號通路是通的，有專家提出加EGFR單克隆抗體，從體外封閉掉應該是個方向。對於第二種機制，T790M突變由陽轉陰，這種陰性病人用奧希替尼PFS比較短，只有5.5個月。這種耐葯機制跟其它旁路的或者其它基因改變有關，如C-met擴增、BRAF改變、甚至小細胞肺癌轉化，因此治療策略上要轉個思路，可考慮其它旁路抑製劑加上化療，但需要前瞻性的臨床研究加以認證。在國內來講，三代耐葯后化療是唯一的選擇，其它治療策略用不上。

主持人：周教授今年WCLC上有非常多壁報展示，腫瘤進化是對我個人比較困惑的問題，也就是異質性問題，進展之後腫瘤的異質性增強，您今年發表腦轉移以及肝轉移突變譜是完全不一樣的，為什麼會出現基因突變譜不同器官不一致的現象？是什麼原因？

周彩存教授：有的肺癌容易腦轉移，有的容易肝轉移，骨轉移，而很多病人會發生廣泛的轉移。我的學生將腦轉移組織、肝轉移組織和肺癌原發灶比較結果讓我很驚訝，病人發生腦轉移或肝轉移，實際上一開始就決定好，這個基因本存在就發生腦轉移，也叫宿命論，但這個研究還是初步的，需要更多的數據來加以證明。

主持人：請教周教授檢測方面的問題，現在可檢測基因越來越多，在臨床上如何選擇NGS的應用？

周彩存教授：檢測是一對一還是做Panel，一個一個基因的做是基於驅動基因是相互排斥的，後面檢測不做了。但是現在數據說明，只檢測EGFR，其他基因信息不知道，不是最佳策略，最佳的策略要把所有信息搜集好，數據多將來會評估哪些病人哪些信息一定要做，哪些檢查不應該做，從這個層面來講我希望做NGS。NGS有什麼問題呢？是全基因組NGS，還是target的NGS，哪個更好？做全基因組NGS， 數據量大，不好分析，等待時間長。另外一個是panel或target的NGS，做多少個為合適？沒有數據，現在處於一種迷盲的狀態。

主持人：目前液態活檢風生水起，ctDNA、cfDNA和外泌體是三個最常用的液態活檢檢測對象，想請教一下一些腫瘤負荷不大的早期的肺癌患者液態活檢在肺癌篩查方面的應用有沒有前景？

周彩存教授：什麼叫早期？如何定義臨床性腫瘤一公分以上的還是一公分以下，還是AIS，MIA，還是微小浸潤性腺癌MIA、AIS，能從液態活檢取得成功的機會就很少，因為組織太小了。假如是一公分以上實質性腫瘤，浸潤性腺癌，還是有機會的。從哪個方面來找呢？如基因甲基化等，可能將來來預示哪些病人會得腫瘤。現在國外已有數據發了很好的文章，但這些文章在在臨床病人身上做的，一期二期三期的都是臨床性樣本。我希望用於篩查，但篩查沒有數據，只要科學有發展，從外周血ctDNA、 cfDNA來找早期腫瘤biomarker是有希望的。

責任編輯：腫瘤資訊-Tim版權聲明版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處註明「轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP」。