帕比司他聯合易瑞沙抑制KRAS基因突變的非小細胞肺癌腫瘤生長
KRAS基因突變的非小細胞肺癌目前沒有特別好的靶向藥物，一些基因檢測報告給出的建議是通過抑制KRAS基因下游的MEK，來達到對腫瘤的控制。如司美替尼、曲美替尼等，但是司美替尼這個藥物在III期臨床試驗失敗了。
當然也有腸癌的病友，因為KRAS基因突變，實在沒有辦法而測試曲美替尼有效果的，儘管針對KRAS這個基因的靶向藥物沒有獲批，但是針對其下游某些位點來使用藥物控制，可能是目前來講一個「沒有辦法的辦法」。
今天我給大家編譯和分享一篇比較新的研究論文，講的是帕比司他，一種治療骨髓瘤的組蛋白去乙醯化酶抑製劑，該葯已經獲批，而且在非小細胞肺癌治療的臨床試驗中也顯示出治療的潛力，如果與化療或放療聯合可能效果更好一些，而且其在EGFR突變和野生型的非小細胞肺癌中也可增強特羅凱的抑制效果。
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今天這篇文章是關於帕比司他和易瑞沙聯合治療KRAS突變的非小細胞肺癌的一個實驗數據。
我們知道EGFR基因突變的患者可以使用易瑞沙來進行靶向治療，但是如果EGFR基因下游的KRAS基因發生了激活突變，就導致了「短路」，也就是下游的KRAS基因可以驅動腫瘤增殖了，上游EGFR再用易瑞沙抑制效果就不好了。但是「魔高一尺，道高一丈」，帕比司他這個藥物可以和易瑞沙聯合，體外實驗和體內實驗都證明這兩個藥物聯合可抑制腫瘤生長。
機制上是帕比司他抑制了TAZ的轉錄，兩個藥物聯合會下調TAZ和TAZ下游通路，TAZ這個東西大家可以不一定要完全理解，只需要知道TAZ在癌症進展中起著關鍵作用，TAZ的上調促進了肺癌的發生，且與非小細胞肺癌患者的生存率低有關係。TAZ和EGFR信號之間有正相關性，如果肺癌患者的EGFR和TAZ信號都上調則預后較差。結論咱們先說到這裡，現在來看下研究數據，即機制上是怎麼回事。
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先看體外實驗，A549、H441和H460是三種非小細胞肺癌的細胞系，它們的特點是EGFR基因野生型（沒有發生突變），但是KRAS基因發生了突變，這三種細胞系，如果使用易瑞沙處理幾乎不出現凋亡現象，即易瑞沙對這種癌細胞沒有什麼作用。而帕比司他可以促進這三種癌細胞凋亡，但是如果將帕比司他和易瑞沙聯合使用，則三種KRAS突變的非小細胞肺癌細胞凋亡比例最大，即這兩種藥物具有協同作用。
我們知道靶向藥物之所以有作用是因為抑制一些蛋白的活性，或者下調一些基因的表達，即在分子機制上是有其原因的。
對於易瑞沙和帕比司他聯合處理KRAS突變的肺癌細胞系后，檢測一些基因的表達譜發現，一些與EGFR、E2F基因靶標相關基因下調，YAP/TAZ信號通路調控EGFR的配體，在KRAS突變的癌症發生過程具有重要作用，而帕比司他和易瑞沙聯合會下調TAZ和EGFR信號通路的基因。
鑒於專業性，我不對這個文獻做過度解讀，不過研究者通過一系列試驗發現帕比司他和易瑞沙聯合使用，抑制了TAZ蛋白的水平。
研究者在老鼠裡面做了體內試驗，對免疫缺陷的老鼠移植人的肺癌細胞系A549，之後這些老鼠就長了腫瘤，分別使用幾種藥物進行處理，計量為易瑞沙（50mg/kg，每周三次），帕比司他（12.5mg/kg，每周兩次），或者兩種藥物聯合使用，共治療有4周的時間。結果如下圖所示。
易瑞沙適度抑制了老鼠的腫瘤生長，但是帕比司他的抑制效果就強多了，如果是帕比司他和易瑞沙聯合使用，則老鼠的腫瘤被抑制的更強了切除下的腫瘤表明，大面積的腫瘤細胞是壞死的。
上面這個圖是一個信號通路，也就是說為何TAZ這個信號可以和EGFR干擾到一塊去了，不過TAZ似乎是在EGFR基因的上游，這也是為何聯合用藥抑制的是EGFR野生型（沒有發生突變），KRAS突變的非小細胞肺癌細胞，關於這種藥物組合是否真正能在KRAS激活突變且EGFR野生型的非小細胞肺癌患者里有效，這個還是未知的。不過有之前的研究倒是表明，這個目前市面上可以拿到的藥物，帕比司他可與其他靶向藥物組合，達到一定的抑制腫瘤發生的作用。
這篇文章，介紹了KRAS突變的一個聯合用藥的思路，帕比司他和易瑞沙的這種聯合，真正在患者使用時，還需要等一下人體的臨床試驗數據，而且由於帕比司他是在EGFR的上游，這與以前打擊KRAS下游有點區別，但可能這個是真管用，而且我們也不敢說目前我們對腫瘤信號通路的關係就是完全了解清楚了，由於KRAS突變沒有任何藥物，因此對於這部分患者而言，任何一線希望都是值得去探尋的。
多種信號通路靶向藥物組合可能也是未來靶向藥物耐葯或者使用的一個策略，這可能達到對腫瘤增殖信號的一個協同抑制，起到一個1+1＞4的效果。
參考文獻：
Lee WY, et al., Panobinostat sensitizes KRAS-mutant non-small-cell lung cancer to gefitinib by targeting TAZ. Int J Cancer. 2017 Nov 1;141(9):1921-1931.