肺類癌治療哪家強？依維莫司、帕瑞肽、依維莫司聯合帕瑞肽間大PK

編譯：wrangx 來源：腫瘤資訊

有關肺類癌的臨床研究十分匱乏。2017年10月23日Lancet Oncology在線發表隨機、對照的Ⅱ期LUMA研究，判斷依維莫司、生長抑素類似物帕瑞肽和兩者聯合治療肺或胸腺類癌的療效。結果為三種療法均有效，但聯合治療的有效性最高。

背景

神經內分泌瘤為一組少見、來源於神經內分泌細胞的異質性腫瘤，主要起源部位有胃腸道、肺和胰腺。WHO將肺和胸腺來源的神經內分泌瘤（NET）分為四類：類癌、不典型類癌、大細胞神經內分泌癌和小細胞癌。缺少針對晚期肺或胸腺類癌的前瞻性研究，治療建議多參考胃腸NET或包括部分肺和胸腺類癌病例的研究。

肺和胸腺類癌獲批准的藥物目前只有依維莫司。依據Ⅲ期RADIANT-4研究，FDA和EMA批准依維莫司治療晚期不可切除分化良好的無功能肺類癌。RADIANT-4研究依維莫司顯著改善晚期胃腸道或肺來源分化良好的神經內分泌腫瘤，對比安慰劑將中位PFS從3.9個月延長至11.0個月（HR0.48，P＜.01），亞組分析依維莫司治療肺類癌可延長5.6個月PFS（9.2個月對比3.6個月）。根據ENETS指南，晚期肺類癌建議一線治療藥物為依維莫司或生長抑素類似物（SSA：長效奧曲肽或帕瑞肽），其中SSA的治療建議來自其他部位起源的NET或回顧性研究。帕瑞肽新型SSA與SSTR1、3和5結合，而奧曲肽僅與SSTR2結合。帕瑞肽可治療奧曲肽耐葯 的1~2級NET。長效帕瑞肽和依維莫司聯合可能會更好的控制腫瘤。

方法

LUNA研究為前瞻性、隨機、多中心、開放Ⅱ期研究，包括9個國家36家中心。要求年齡≥18歲，病理確診晚期（不可切除或轉移）分化良好的肺或胸腺類癌或不典型類癌。排除伴嚴重功能性疾病（如類癌綜合征）需要SSA治療患者。1:1:1隨機分入依維莫司組（10mg口服，每天一次）、帕瑞肽組（60mg 肌肉注射，每28天一次）和依維莫司+帕瑞肽（10mg 依維莫司+60mg帕瑞肽）。依維莫司允許2次減量（5mg/天每日一次或隔天一次），帕瑞肽可減量為40mg或20mg。每3月評估一次療效至12個月。首要研究終點為9個月時無疾病進展率，包括CR、PR和SD。

結果

1. 2013年8月至2014年9月，入組124例肺或胸腺類癌或不典型類癌，隨機分入帕瑞肽組（n=41）、依維莫司組（n=42）和帕瑞肽聯合依維莫組（n=41）。數據截止至2016年2月。中位年齡64歲，白人佔94%，ECOG評分0分佔62%，起源於肺佔94%，不典型類癌佔69%，無功能佔77%，最常見轉移部位為肝（77%）、骨（56%）、肺（39%）、頸部或胸部淋巴結（31%）、胸膜（8%）。除骨轉移帕瑞肽組比例較高外，余特徵兩組均衡。

2. 43例患者治療超過1年。12個月內治療中斷率為65%（n=85），其中因進展治療中斷33例，因毒性治療中斷33例。帕瑞肽組、依維莫司組和聯合組9個月時無疾病進展率分別為39%、33.3%和58.5%，多表現為SD，見表1，療效瀑布圖見圖1。三組中位PFS分別為8.5個月、12.5個月和11.8個月。帕瑞肽、依維莫司單葯中位治療持續時間分別為38.9周、26.9周，聯合組中帕瑞肽和依維莫司中位治療持續時間分別為48.4周和49.0周。帕瑞肽中位劑量強度單葯組和聯合組均為100%，依維莫司中位劑量強度單葯組和聯合組為93.6%和84.1%。

表1：三個治療組9個月時的客觀有效率

圖1：三個治療組療效瀑布圖

3. 最常見1~2級AEs：帕瑞肽組腹瀉（37%）、高血糖症（41%）、體重下降（20%）；依維莫司組胃炎（62%）、腹瀉（38%）、乏力（20%）；聯合組高血糖症（66%）、腹瀉（46%）和乏力（20%）。最常見的3~4級AEs：帕瑞肽組γ-GGT升高（7%）、腹瀉（7%）；依維莫司組高血糖症（17%）、胃炎（10%）、腹瀉（10%）；聯合組高血糖症（22%）、腹瀉（10%）。治療12個月內及治療結束56天死亡11例，帕瑞肽組2例、依維莫司組6例，聯合組3例。治療相關死亡，帕瑞肽組0例；依維莫司組1例（因腹瀉導致急性腎衰）；聯合組2例（腹瀉和尿路感染1例、急性腎衰和呼衰1例），考慮與依維莫司有關。

結論

本研究三組均達到主要終點，毒性譜與藥物特點一致。可進一步研究帕瑞肽聯合依維莫司治療肺或胸腺類癌。

點評

Ⅱ期研究結果顯示帕瑞肽、依維莫司和帕瑞肽聯合依維莫司均具有抗腫瘤作用，PFS數據有待成熟。LUMA是第一個針對肺或胸腺類癌進行的前瞻、隨機Ⅱ期研究，告訴我們在少見NET上開展研究是可行的。本組患者NET的侵襲性相對較高，不典型類癌佔69%，既往經RECSIT評估為進展，功能性疾病佔28%。根據臨床經驗和肺類癌生物學特點，新葯出現和不可預期的功能性癥狀，為減少偏移選擇9個月時無進展生存率作為主要研究終點。

依據RADIANT-4研究亞組結果，2016年依維莫司批准治療進展性晚期肺類癌。探索性RADIANT2研究，伴類癌綜合征低中分化肺NET，依維莫司聯合長效奧曲肽和長效奧曲肽的PFS分別為13.6個月和5.6個月。本研究中，依維莫司單葯或聯合帕瑞肽治療功能性或不功能肺類癌PFS分別為12.5個月和11.8個月，驗證了RADIANT-4依維莫司可有效治療肺類癌的結果。帕瑞肽治療腸或胰腺來源1~2級NET的PFS 11.0~11.8個月，本研究治療肺類癌PFS為8.5個月。Ⅱ期COOPERATE2研究，治療無功能胰腺來源NET，帕瑞肽+依維莫司較單葯依維莫司未改善PFS（16.8個月對比16.6個月），但聯合治療將有效率從6.2%提高至20.3%。

本研究局限性，第一有本量較小，缺乏安慰劑對照，結果只是探索性的；第二未對腫瘤起源（肺或胸腺）、病理亞型（類癌或不典型類癌）、Ki67指數（高或低）、基線影像進展中位時間進行分層分析；第三缺乏集中的影像學評估。

參考文獻

Efcacy and safety of long-acting pasireotide or everolimus alone or in combination in patients with advanced carcinoids of the lung and thymus (LUNA): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct 23. pii: S1470-2045(17)30681-2.

責任編輯：腫瘤資訊-宋小編