作者：王雅坤 王晰程 沈琳

單位：北京大學腫瘤醫院

沈琳教授

結直腸癌作為常見惡性腫瘤，其發病率和死亡率均居惡性腫瘤前列，嚴重威脅人類健康。近年，隨著靶向藥物的開發及多學科討論的應用，轉移性結直腸癌的整體預后得到明顯改善，尤其針對肝轉移和肺轉移的治療逐漸形成規範。隨著患者生存期的延長和診斷技術的進步，結直腸癌患者出現腦轉移的幾率逐漸增加。本文將從結直腸癌腦轉移的臨床特徵、轉移機制、診斷治療等方面分別進行綜述，以期為結直腸癌腦轉移的臨床診治提供參考。

臨床病理特徵和轉移機制的探索

腦轉移瘤是中樞神經系統最常見的腫瘤，其中肺癌、乳腺癌、黑色素瘤來源最常見，而來自於消化道腫瘤，尤其結直腸癌的腦轉移非常少見。回顧性病例分析顯示出結直腸癌腦轉移的平均發病年齡為59~63歲，多表現為異時性腦轉移，腦轉移的發現距離原發病確診的中位間隔時間為22.6~29.2個月，自然病程只有4~6周，通常成為患者的直接死因。

由於左半結腸的一部分迴流靜脈不經過門靜脈系統直接進入下腔靜脈，相比右半結腸更容易發生肺轉移，從而發生血行轉移。這也合理的解釋了左半結腸癌的腦轉移發生率相對高一些，並且腦轉移患者的肺轉移發生率(50%-85%)遠高於結直腸癌患者整體的肺轉移率(10%-20%)。

血道轉移另一條重要途徑是脊柱靜脈系統，其特點是無靜脈瓣，位於椎管內和胸腹部脊柱的附近，在後縱隔或者腹膜后腫瘤受到擠壓（胸壓或腹壓增大）時，瘤細胞可以通過脊椎靜脈系，不經過肺臟,而直接進入脊椎或顱腔轉移。因此,並不是所有的腦轉移的患者都存在肺轉移。

隨著高通量測序技術的開展，結直腸癌的研究已經進入了基因分子的時代，目前根據微衛星不穩定型、經典型、代謝異常型、間葉細胞型可將結直腸癌分為不同的分子亞型。二代基因測序的結果顯示出結直腸癌不同部位的轉移灶之間的基因背景存在很大差異。其中，腦轉移病灶中Topo2A的表達率為100%(19/19)，KRAS基因突變率為65%，均高於原發灶及其他轉移灶。原癌基因突變一直是結直腸癌的發生和轉移中研究的熱點問題，目前研究較多的基因突變包括KRAS(30-50%)、BRAF(5-15%)、PIK3CA(15-20%)和NRAS(3%)。 其中RAS基因在結直腸癌的發生和轉移過程中有著重要的作用，KRAS的突變可能會增加腫瘤對血管的侵襲能力，從而易發生血道轉移。有研究比較了結直腸癌肺轉移、腦轉移和肝轉移病灶中的KRAS突變率，分別為62%、56.5%和32.3%，肺轉移和腦轉移的KRAS突變率明顯高於肝轉移病灶，進一步說明KRAS基因對腫瘤發生定向轉移的影響。研究顯示PIK3CA基因突變同樣增加了腦轉移的發生率(1.4% vs. 0.8%, P=0.0013)。部分原因可能因為PIK3CA基因突變通常和KRAS或者BRAF共存。

HER2在乳腺癌和胃癌中是一個比較重要的預后及療效預測因子。已有研究證實HER2陽性的乳腺癌更容易發生腦轉移，其在腫瘤發生轉移的多個過程中均發揮作用，包括穿透血管、穿透血腦屏障以及在顱內定植，並且針對HER2的靶向治療可以明顯改善HER2陽性乳腺癌患者的預后。由於結直腸癌患者整體的HER2陽性率低，約為3%，限制了臨床上針對HER2的靶向藥物的應用。但有研究分析了37例大腸癌原發灶和腦轉移手術標本，結果顯示原發灶的HER2陽性率為8%，腦轉移病灶中HER2的陽性率為12%，並且腦轉移灶和原發灶HER2表達的一致率高達89%。因此，類似於乳腺癌，HER2可能在結直腸癌的腦轉移發生過程中同樣起著一定的作用。

結直腸癌是一個高度異質性的腫瘤，其發病由一系列多種遺傳事件和表觀遺傳學事件組合所造成, 因此試圖通過某一個基因及其蛋白表達來解釋腫瘤細胞的侵襲及轉移現象是不現實的，腫瘤的發生髮展依賴於一個複雜的網路系統，結直腸癌腦轉移的發生依賴於怎樣的遺傳背景，和目前的分子分型有著怎樣的聯繫，未來需要積極開展相關基礎研究，為開發新的靶向治療藥物提供依據。

診斷方法

由於結直腸癌腦轉移起病兇險，一旦出現神經系統癥狀，病情通常迅速惡化，早期診斷尤為重要。

結直腸癌腦轉移作為晚期事件，診斷時多已存在顱外轉移，尤其是肝轉移和肺轉移，且多合併顱外轉移的進展，另外也有2％~10%的患者表現為單純腦轉移，甚至有報道顯示腦轉移可以作為首發癥狀出現。

有研究報道診斷時血清CEA的水平和結直腸癌腦轉移患者預後有關，但對於腦轉移的診斷目前尚無特異性標誌物。

臨床治療方式的選擇有賴於對腦轉移灶的數目及分佈的準確評估，因此神經影像學對腦轉移的診斷至關重要，首選頭顱增強MRI，因其對較小（直徑＜2cm）的腦轉移灶有絕對檢出優勢。對於生存期較長的部分患者，尤其合併肺轉移的患者，推薦把頭顱增強MRI列為一項常規複查項目，以期做到早期篩查腦轉移。

治療方式選擇

儘管結直腸癌腦轉移的發病率低，但由於我國人口基數大，臨床上相當多的患者亟待規範的治療。近年國內研究也對於結直腸癌腦轉移的治療進行了很多的探索。由於結直腸癌腦轉移的患者具有很大的個體差異性，包括KPS評分、腦轉移和原發病的間隔時間、單發還是多發、轉移灶的部位、是否合併顱外轉移及全身系統疾病等，因此選擇何種治療方式及其先後順序應當根據患者的具體情況而定。結直腸癌腦轉移因多發生在疾病晚期，大多合併顱外轉移及全身系統疾病，生存預期短，因此治療的首要目的是控制局部病灶，緩解癥狀，其次是延長生存、預防複發。越來越多的證據支持對特定的患者採取手術、放療、藥物治療等積極治療方式可以改善患者的預后。

1.手術

目前手術治療實體瘤的單發腦轉移已成為金標準，相對接受單純全腦放療，對單發腦轉移進行手術切除後序貫全腦放療可以顯著改善腫瘤的局部控制情況及長期生存情況。相當多的回顧性分析發現針對合適的結直腸癌腦轉移患者進行以手術為基礎的綜合治療，不僅可以有效迅速的緩解癥狀，同時明顯延長了中位生存期。多因素分析結果顯示除腦轉移數目、是否合併顱外轉移之外，初始治療模式的選擇也是影響患者總生存期的獨立預后因素。

2. 放療

對於結直腸癌腦轉移患者術后是否序貫全腦放療目前尚無定論。有研究顯示術后聯合全腦放療比單純手術可以改善患者生存。

對於廣泛腦轉移，存在難以控制的全身系統疾病或者一般狀況極差，但是沒有明顯的神經系統癥狀的患者，單獨全腦放療仍是合理的治療手段。應特別注意放射劑量和照射野的定位，照射中可能出現腦水腫、顱內壓增高以及神經系統癥狀暫時加重。

近年立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy SRT）的開展在很大程度上改善了腦轉移患者的預后。腦轉移灶通常為體積較小、相對規則的球形，與周圍組織界限較清，這些特點為立體定向放療提供了條件。相對外科手術來說，SRT具有安全、方便，併發症少、住院時間短的優點，最重要的是可以達到84%~96%的局控率，顯著減少了腦轉移本身導致的死亡率。SRT主要用於直徑≤3cm的轉移灶，尤其是直徑小於1cm的病灶，或是病灶位置較深無法行手術切除者，腦轉移灶的數量並不制約SRT的應用。雖然結直腸癌的腦轉移對放療相對不敏感，但SRT可通過旋轉聚焦照射使局部放射劑量顯著提高，有可能加強轉移灶的局部殺傷力。對於複發患者仍可以再次嘗試SRT，這也是SRT相對全腦放療的優勢之一。

由於結直腸癌腦轉移的發病率低，開展前瞻性研究存在很大困難，儘管回顧性研究的證據級別較低，仍能從中發現手術、放療等積極的治療方式可以改善此類患者預后。

3.藥物治療（化療及靶向治療）

傳統觀念認為血腦屏障、血瘤屏障的存在，只允許脂溶性小分子化療藥物進入腦組織，導致化療通常不作為腦轉移瘤的首選。事實上腦轉移組織中不存在完整的血腦屏障，並且研究顯示放療也可以改變血腦屏障的通透性。因此除了傳統意義上的亞硝脲類高脂溶性藥物，越來越多的藥物開始嘗試應用於實體瘤的腦轉移。國內一項研究統計了80例失去手術機會的結直腸癌腦轉移患者，替莫唑胺同步放化療治療組相比單純放療組的患者中位生存期顯著延長至26個月，並且藥物安全性良好。

靶向治療的出現改變了結直腸癌的診療模式，貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和傳統化療的聯合應用很大程度上改善了患者生存。由於抗血管生成藥物有潛在的出血風險，合併腦轉移的患者經常被排除在這些藥物的臨床試驗之外。但鑒於貝伐珠單抗在高級別腦膠質瘤的成功應用，目前臨床上開始嘗試將其應用於腦轉移瘤的治療。2008年已有成功控制腫瘤進展的個案報道。而另外一項回顧性研究總結了5例結直腸癌腦轉移患者，發現貝伐珠單抗聯合化療能夠顯著控制腦轉移的進展，同時延長患者總生存期至26.2個月，且沒有出現腦出血併發症。事實上，腫瘤生長過程中的新生血管通常缺少正常血腦屏障的解剖及生理功能，而貝伐單抗能夠特異性地阻止血管內皮生長因子與其受體結合,抑制腫瘤血管的形成，同時還能使腫瘤血管正常化,改善血管通透性,增加腫瘤組織有效藥物濃度,從而達到其抗腫瘤的作用。因此貝伐珠單抗對於結直腸癌腦轉移的治療有很好的前景，未來可積極開展前瞻性臨床研究進一步證實。

小分子靶向藥物的應用也將是今後的研究熱點。針對EGFR和HER2的小分子酪氨酸激酶抑製劑吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼分別在EGFR突變的肺癌以及HER2陽性的乳腺癌的腦轉移中見到了一定的效果。在結直腸癌領域目前尚無應用。隨著發病率的增加，未來需要積極開展臨床研究來探尋有效的藥物治療，包括嘗試改變給藥方式，如嘗試直接顱內給葯，同時應積極尋找療效的預測因子，篩選出最佳獲益人群。

總結與展望

結直腸癌腦轉移發病率極低，通常發生於疾病的晚期，隨著綜合治療手段的提高及患者生存期的延長，有逐漸上升的趨勢。具體轉移機制目前尚不明確。

臨床表現缺乏特異性，早期診斷主要依賴於臨床醫生提高警惕。尤其是左半結腸的發生率較高，診斷腦轉移時多合併肺轉移，因此對於結直腸癌晚期患者，當出現肺轉移時應警惕合併腦轉移的發生。

由於結直腸癌腦轉移患者存在很大的個體差異性，因此治療應注重個體化。尤其是初始治療方式的選擇要綜合考慮多方面因素，包括轉移灶的大小、位置和數量，神經系統的癥狀，原發病及顱外轉移的控制情況，既往治療情況、患者的一般狀態以及預計生存期等等。隨著診療水平的提高，針對腦轉移的治療已從姑息對症治療發展為以手術為基礎的綜合治療。建議加強神經外科醫師會診，充分評估手術可行性及風險，對於可行手術切除的單一或者寡病灶建議積極切除，術后聯合全腦放療可進一步改善腦轉移局部控制率。SRT在對於具體轉移灶的控制上優於普通的全腦放療，因此對於不適合手術的患者，SRT可作為優先選擇的治療手段。但是不同於結直腸癌合併肝轉移、肺轉移的是，腦轉移距離原發病通常間隔時間長，多數患者同時存在顱外轉移的進展，既往已經過多線化療，故缺少有效的藥物治療。近些年靶向治療很大程度上改善了預后，並逐漸嘗試應用於腦轉移患者，尤其貝伐珠單抗的幾個應用案例取得了不錯的療效，安全性好。

綜上所述，近年來針對腦轉移的治療做了很多積極嘗試，也為一部分患者帶來了獲益，但是總體預后仍不佳，未來仍需加強以下兩方面的努力：①充分利用現有的治療手段，加強多學科討論，最大程度為患者選擇合適的綜合治療模式，積極開展前瞻性臨床實驗，積累循證醫學證據。②加強機制探索轉化研究，明確和結直腸癌分子分型的關係，積極開發有效的靶向藥物，從而從根本上改善患者預后。

來源：中國腫瘤臨床2016年第43卷21期