腫瘤免疫：腫瘤治療的新希望

導讀

隨著腫瘤學、免疫學及分子生物學等相關學科的迅速發展和交叉滲透，腫瘤免疫治療技術突飛猛進，成為腫瘤治療新的熱點。腫瘤免疫治療是應用免疫學原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，並應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。在某些腫瘤，如黑色素瘤、非小細胞肺癌等，免疫治療展現出強大的抗腫瘤活性，部分免疫治療藥物已經獲得美國FDA 批准。2013 年《Science》雜誌將腫瘤的免疫治療評為年度最重要的科學突破。免疫治療成為繼手術、放射治療和化學治療之後又一種重要的抗腫瘤治療手段，成為攻克惡性腫瘤的希望。本文綜述腫瘤免疫學的歷史、發展規律、未來方向及中國的腫瘤免疫發展情況。

腫瘤免疫學（tumor immunology）是研究腫瘤的抗原性、機體的免疫功能與腫瘤的相互關係，機體對腫瘤的免疫應答及其抗腫瘤免疫的機制，以及在上述基礎之上所建立的腫瘤免疫診斷和免疫防治策略。腫瘤免疫的根本在於腫瘤細胞存在與正常組織不同的抗原成分，從而誘髮針對腫瘤抗原的免疫反應，通過檢測這種抗原成分或利用這種抗原成分可以達到診斷和治療腫瘤的目的。

腫瘤免疫學已有近百年的歷史。早在20世紀初就有人設想腫瘤組織中可能存在與正常組織不同的抗原成分，從而有可能利用免疫學方法從體液中檢測出這種抗原或抗體用於診斷，進一步還可能利用腫瘤組織製備疫苗或抗血清進行主動或被動免疫，達到腫瘤防治目的，這些設想開啟了腫瘤免疫學的實驗研究和臨床試驗先河。受抗感染免疫治療療效的啟發和鼓舞，1902年，Leyden 和Blumenthal 首先進行了瘤苗主動特異性免疫治療（active specific immunotherapy，ASI）的臨床試驗。但在隨後的50多年內，用腫瘤細胞或其提取物免疫癌症患者，並未獲得肯定的療效，而人類腫瘤抗原的研究亦無進展。

20世紀40—50年代在近交系動物上發現了腫瘤特異性抗原（TSA）的存在，腫瘤特異性抗原對荷瘤宿主具有免疫原性，能夠誘導一定程度的特異性免疫排斥反應，由理化因子或病毒誘發的不同腫瘤，其特異性抗原可以表現出交叉反應性，這就為腫瘤免疫學研究奠定了基礎，導致作為腫瘤發生髮展的一種腫瘤免疫學理論，即免疫監視學說（immune surveillance theory）被提出。然而其後的T細胞缺乏的裸鼠實驗並沒有觀察到腫瘤的發生率升高，這使得該理論受到極大挑戰。20世紀60—80年代發現了腫瘤胚胎性抗原和NK 細胞抗癌作用，但腫瘤抗原的本質仍未明了，腫瘤主動免疫治療的特異性問題依然受到懷疑；另一方面，雜交瘤、單克隆抗體技術的出現及其在生物學領域中的廣泛應用，推動了腫瘤免疫診斷和治療研究的發展，但從體液免疫入手研究腫瘤抗原及機體的抗瘤免疫應答，收效依舊甚微。

20世紀90年代，Boon等首次成功地分離了特異性細胞毒性T淋巴細胞識別的人類惡性黑色素瘤抗原MAGE-1，並弄清了其基因結構，成為腫瘤免疫學研究新的里程碑。與此同時，專職抗原提呈細胞樹突狀細胞的發現對認識細胞免疫應答產生巨大推動作用，而抗原提呈與免疫識別理論也有了全新突破。與B細胞識別抗原不同，T細胞識別的是來源於抗原親本的抗原肽，即腫瘤抗原經過加工產生肽段與MHC I/II類分子形成複合體，再提呈給TCR以產生抗原識別的第一信號，同時還需要CD80/CD86與CD28等形成的共刺激信號，即T細胞活化的第二信號。病原體識別的分子模式PAMP和模式識別受體PRR 及其信號通路（特別是TLR信號途徑）的發現，大大提高了對腫瘤抗原提呈的理解。這些全新認識伴隨樹突狀細胞免疫生物學的進展和人類基因組MHC測序的完成，使得特異性抗腫瘤免疫研究走出低谷，並為腫瘤免疫學在21世紀的騰飛創造了條件。

進入21世紀，由於環境污染、飲食改變、精神壓力等一系列因素導致當前社會腫瘤發生率日益升高，而傳統手術、放化療在近20年來對腫瘤的存活率幾乎沒有任何提高。世界衛生組織在《全球癌症報告2015》中指出，2012年，全球癌症患者和死亡病例都在快速增加，且新發腫瘤超過50%來自中國。面對如此嚴峻勢態，2010年4月，美國FDA 批准第1 例治療性腫瘤疫苗Sipuleucel-T（PROVENGE; Dendreon），其屬於自體細胞回輸免疫治療；2011年美國FDA批准用於治療黑色素瘤的單克隆抗體即抗CTLA- 4 的抗體Ipilimumab；2012 年，新英格蘭醫學雜誌報道了用PD-1抗體阻斷T細胞抑制性信號治療黑色素瘤及肺癌的臨床試驗結果；《Science》雜誌2013 年歲末版更是將腫瘤免疫治療列為2013年十大科技進展之首，而《Nature》雜誌在2013年底則專門以「Lookout」特刊形式對腫瘤免疫治療給予展望，彰顯腫瘤免疫的重要地位；2014 年日本和美國的FDA先後批准PD-1抗體，用於治療晚期黑色素瘤，后又擴展到治療肺癌；2015年，美國FDA 則批准T-Vec 溶瘤病毒用於治療腫瘤；而基於免疫細胞如CAR-T、腫瘤特異性T細胞、NK細胞等的腫瘤免疫細胞治療現正風起雲湧，這一系列里程碑式的事件標誌著腫瘤免疫治療時代的來臨。當前腫瘤免疫在整個醫學領域的戰略地位已不言而喻，然而腫瘤作為極其複雜的系統性、全身性疾病，其治療必將格外困難，腫瘤免疫治療作為全新的腫瘤治療手段，其策略和理論仍需完善和提高，同時也需要和非免疫治療相結合。總之，腫瘤免疫前進的大路依然崎嶇不平，但其已被寄予厚望，成為攻克腫瘤的利器。

1腫瘤免疫發展的規律

自1891 年紐約一名外科醫生William Coley 用細菌裂解物治療腫瘤的臨床試驗開始，科學家們在腫瘤免疫及其治療這一領域進行了艱難曲折的探索。回顧走過的100多年漫長曆程，以下幾點發展規律值得借鑒。

1）從臨床現象找依據

Coley毒素被認為是腫瘤免疫治療的開端，然而它的誕生卻直接源於臨床現象。1890年，William Coley第一個手術治療的腫瘤患者很快過世，這對他觸動很大，在對以往文獻大量查閱中，他注意到文獻記載，細菌感染患者用過的病床對某些腫瘤患者有保護作用。這一臨床現象啟發了他，再加上當時有人給腫瘤注射細菌，Coley 於是開展了Coley毒素的腫瘤免疫治療。腫瘤免疫的一個巨大挑戰在於，缺乏體內免疫細胞直接攻擊腫瘤細胞的證據，使得很多人懷疑並甚至認為腫瘤免疫不存在。然而臨床觀察到，器官移植患者使用免疫抑製劑后，腫瘤發生率顯著升高，而HIV病毒感染所致免疫缺陷的艾滋病人往往多發生腫瘤，這一系列臨床現象強烈提示腫瘤免疫的存在，並堅定了腫瘤免疫研究者繼續研究的信念。

2）螺旋式發展

新生事物的成長總是充滿曲折，腫瘤免疫也不例外。Burnet 和Thomas1957年提出腫瘤免疫監視理論后，由於在胸腺摘除的裸鼠並沒有觀察到腫瘤的發生率升高，從而認為機體免疫監視並不存在，腫瘤免疫研究也隨即被冷落一旁。這種狀態一直延續到單克隆抗體及其後基因敲除技術的問世。免疫監視現象分別在IFN-γ及穿孔素perforin 敲除小鼠中被觀察到，並且被體內的抗體中和實驗證實。然而即便免疫監視在小鼠體內得到證實，仍沒有辦法在人體內獲得直接證據，這依然使得免疫監視理論充滿疑慮。與此同時，在腫瘤免疫治療試驗方面，也是充滿坎坷。腫瘤免疫研究的目的是發展腫瘤免疫治療技術，其物質基礎在於腫瘤抗原，認為其能夠誘導特異性抗腫瘤免疫。然而，即便是樹突狀細胞被證實是專職抗原提呈細胞且能夠在體外被大量擴增，基於腫瘤抗原及Dendritic Cells（DCs）為基礎的激活抗腫瘤免疫的治療策略在臨床試驗並沒有取得成功。但是，正是這些失敗導致隨後對腫瘤免疫抑制機制的全面認識，一系列的免疫抑制性細胞亞群和抑制性分子被發現，而它們也成為目前腫瘤免疫治療方面的突破口。

3）理論的否定之否定

Burnet 提出免疫監視學說引起腫瘤免疫學領域極大爭議，相信與不相信以及贊成與反對均有，然而單純採用該理論並不能夠解釋人體為什麼長出腫瘤。在爭議聲中，腫瘤免疫研究者在困境中不懈努力，尋找腫瘤免疫的本質和真相，並於2000年左右，提出腫瘤免疫編輯理論，指出腫瘤免疫經歷腫瘤免疫監視、腫瘤免疫相持以及腫瘤免疫逃逸3個階段。這一新的理論是對免疫監視學說的繼承和發展，是理論的否定之否定。抗腫瘤免疫的關鍵事件是免疫細胞穿過血管進入腫瘤組織。Folkman 首先提出腫瘤血管理論，並提出抑制腫瘤血管餓死腫瘤細胞的假設，然而隨後的研究發現，阻斷血管同時阻止免疫細胞的進入，並且促進飢餓的腫瘤細胞侵襲與轉移。這種與預期相反的結局，促使人們對腫瘤血管和免疫重新思考。基於腫瘤血管的高度紊亂，研究人員提出誘導腫瘤血管正常化的新學說，以期改善腫瘤血管結構和功能，促進免疫細胞向腫瘤組織浸潤。腫瘤的轉移發生一直是困惑人們的謎團。基於實體組織細胞不能夠遷移，而免疫細胞卻可以全身運動，很早就有人提出腫瘤細胞與免疫細胞融合理論，通過和免疫細胞融合，腫瘤細胞獲得並利用免疫細胞的表型特徵進行轉移。這一理論具有很好的邏輯推理和合理性，但一直缺乏實驗證據支持。細胞學研究進展揭示，細胞不但通過細胞內產生囊泡進行物質運輸，而且還大量釋放囊泡到細胞間隙。目前實驗證據顯示，免疫細胞可以通過釋放囊泡，以囊泡介導途徑將免疫表型轉移給腫瘤細胞，賦予腫瘤細胞轉移能力，從而豐富腫瘤細胞-免疫細胞融合轉移理論，並從全新免疫角度洞察腫瘤轉移機制。總之，腫瘤免疫相關理論的不斷否定之否定，豐富了對腫瘤免疫本質的認識，極大推動了腫瘤免疫學向前發展。

4）勇於臨床試驗

腫瘤免疫研究在其一開始就體現出勇於臨床試驗的品質。Coley在沒有抗生素的時代，敢於將活的鏈球菌直接注射到患者體內，對腫瘤進行治療，這需要極大勇氣。Rosenburg 在20 世紀80年代，在腫瘤免疫機理還非常不清晰的狀態下，敢於進行免疫細胞體外激活擴增后自體回輸，進行腫瘤臨床研究，然而這種細胞治療隨後受到極大質疑和不相信，但Rosenburg始終沒有氣餒，最終形成當前腫瘤細胞治療的新格局，開闢了一個全新腫瘤治療領域。嵌合體TCR的T細胞（CAR-T細胞）是將TCR 的胞內部分與抗體重組表達在T細胞表面的基因修飾T 細胞。Carjun利用CAR-T細胞對白血病患者進行臨床治療試驗，改變了運用T細胞免疫治療的傳統觀念。CTLA-4抗體是2011年美國FDA 批准的抗腫瘤免疫藥物，但其早期臨床試驗並不順利，這是由於CTLA-4是機體基本的免疫調節分子，阻斷其信號通路會引起較強副反應，但敢於臨床試驗的精神最終使得CTLA-4完成了臨床試驗。Steinman發現了樹突狀細胞（DC）之後，各種DC疫苗進入臨床試驗，但均沒有獲得成功。Steinman 堅信DC 疫苗對腫瘤治療有效，並在自己患胰腺癌之後，採用DC疫苗對自己進行治療。正是這種用自己作為臨床試驗對象的精神，導致2010年全球首例抗腫瘤DC疫苗問世。

5）勇於接受其他學科的新技術和新理論

腫瘤免疫學發展的動力還來自於其勇於接受、吸收其他學科的新技術和新理論。基因工程技術於20世紀70年代問世后，便被賦予用於治療疾病的使命。20世紀80年代，基因工程技術就進入腫瘤免疫研究中，大大促進了對腫瘤免疫的分子細胞機理和治療的認識。幹細胞研究在21世紀初期興起，其相關理論和技術呈現爆炸性發展，與此同時，幹細胞理論和技術成果迅速向腫瘤免疫領域轉化，在機制方面如腫瘤免疫微環境對腫瘤幹細胞的影響，在應用方面如針對腫瘤幹細胞誘導其特異性免疫殺傷。以毒攻毒是腫瘤治療的一種思路，基因工程技術和病毒學的發展為這種策略提供了可能性，利用改造的病毒在腫瘤細胞內複製擴增，從而將腫瘤細胞殺傷，此即所謂的溶瘤病毒。這種新的理論技術一出現即與腫瘤免疫結合在一起，利用溶癌病毒殺傷腫瘤細胞，同時表達GM-CSF 趨化DC 捕獲死亡腫瘤細胞釋放的腫瘤抗原，從而誘發特異性抗腫瘤免疫。siRNA通過直接結合併剪切mRNA對基因表達進行調節，siRNA一經發現，其技術即用於腫瘤免疫研究。DNA測序技術對整個生命科學研究產生深遠影響，在該技術之上發展出的RNA測序則直接反映各種類型RNA。利用RNA Seq技術對腫瘤進行分析，鑒定新的腫瘤抗原，從而有力推動腫瘤特異性T細胞免疫治療的發展。

2腫瘤免疫未來方向

百年腫瘤免疫歷經早期興奮，後來被質疑與冷落，長久彷徨和停滯不前的不同時期，但腫瘤免疫沒有沉淪，在一代又一代腫瘤免疫學家的努力下，在2010年迎來美國FDA批准的腫瘤免疫疫苗Provenge DC疫苗，2011年再次迎來抗CTLA-4抗體，而抗PD-1抗體令人興奮的臨床試驗結果，以及同樣令人鼓舞的溶瘤病毒聯合免疫治療臨床試驗結果，這一切均宣告腫瘤免疫時代的到來。今後5~10 年腫瘤免疫發展態勢，歸納如下。

1）腫瘤免疫從經典免疫向整體過渡

腫瘤免疫的根本在於腫瘤特異性T細胞對腫瘤細胞的殺傷。一直以來，腫瘤免疫圍繞著腫瘤抗原、免疫細胞、免疫分子，腫瘤抗原的鑒定、DC對腫瘤抗原的提呈、T細胞對腫瘤細胞殺傷機制，免疫細胞向腫瘤部位遷移、調節性免疫細胞和分子介導腫瘤免疫逃逸等展開。然而，腫瘤並非是孤立的，它是一種全身性疾病，解決其問題，必需從整體層面進行研究。神經-內分泌系統是機體整體調節的典型，而肝臟作為代謝器官不但為機體提供營養而且對有害物質進行解毒，腫瘤組織存在神經末梢已有文獻證實，炎症信號對神經-內分泌系統以及肝臟的影響已被廣泛研究，從系統間相互作用和彼此影響的整體水平，研究腫瘤相關免疫細胞和免疫分子對神經系統、內分泌系統、肝臟、骨髓，以及神經、內分泌系統、肝臟、骨髓等對腫瘤免疫的反作用，是今後腫瘤免疫研究的一大趨勢。

2）腫瘤免疫從小鼠模型向人體腫瘤免疫過渡

腫瘤免疫研究的最終目的是進行臨床轉化，對腫瘤患者進行有效治療。當前對腫瘤免疫的了解和認識主要來自小鼠腫瘤模型，儘管小鼠模型製備容易、使用方便，但小鼠免疫系統與人類免疫系統差別巨大，從小鼠體內獲得的結果並不能很好反映人類的相應情況，在小鼠腫瘤模型中建立的非常有效的抗腫瘤免疫策略，進入臨床試驗均不能成功。由於受各種各樣倫理及其他主觀和客觀因素的限制，人類腫瘤免疫研究主要是針對腫瘤患者外周血、癌性胸腹水以及腫瘤組織中的免疫細胞進行分析，這些研究相對十分孤立，缺乏內在聯繫、整體性以及機理闡明，造成對人類腫瘤免疫的認識還相當表淺。為促進更好的臨床轉化，腫瘤免疫研究需儘快從小鼠模型向人體腫瘤免疫過渡。

3）腫瘤免疫與腫瘤生物學融合

對腫瘤研究而言，20 世紀70—80年代癌基因和抑癌基因的發現具有里程碑式的意義，它使人們開始認識到正常的組織細胞是如何轉化為惡性細胞，並相信解決癌症問題並不遙遠，然而隨後30多年的腫瘤遺傳學和生物學為主導的集中研究並沒有給腫瘤治療帶來任何實質性的進展。儘管如此，它卻使人們認識到腫瘤具有兩面性，一面是腫瘤細胞（種子），另一面是非腫瘤細胞（土壤）。Ras 癌基因的發現者Weinburg在2000年之際，在《Cell》雜誌撰文提出腫瘤六大特徵，是對腫瘤生物學的高度概括，10年之後，Weinburg再次在《Cell》雜誌撰文對腫瘤特徵進行歸納，但這次增加了腫瘤免疫抑制和腫瘤炎症兩大新的特徵。一個硬幣的2個面是不能分開的，腫瘤的免疫變化影響腫瘤細胞的運動轉移，而腫瘤細胞的運動轉移反過來影響腫瘤免疫變化。從事腫瘤侵襲轉移的研究人員開始從免疫的角度研究腫瘤轉移，而從事腫瘤免疫的研究人員則對腫瘤轉移、腫瘤休眠等一系列腫瘤生物學事件與免疫的關係展開研究。深刻揭示腫瘤的種子與土壤的關係，是最終解決腫瘤問題的關鍵環節，時至今日，一個腫瘤免疫與腫瘤生物學融合的時代已來臨。

4）瘤免疫研究的公司行為

伴隨著腫瘤免疫時代的到來，大量生物醫藥公司將目光投向這一研究領域，並進行戰略性投資。抗PD-1及抗PD-L1抗體臨床試驗產生效果后，包括輝瑞製藥有限公司在內生物醫藥巨頭紛紛與研究人員合作，針對PD-1、PDL1抗體進行藥物研發和臨床試驗，搶佔全球市場。腫瘤是危害人類健康最嚴重的疾病，但它又是最複雜的疾病，對其研究特別是臨床試驗需要大量經費投入，生物醫藥公司積極投入腫瘤免疫診斷、治療及預后評估等不同方向，將極大促進和推動腫瘤免疫研究向前發展。

5）創新性的未來腫瘤疫苗

腫瘤疫苗無論是預防性還是治療性疫苗，其基本原理均是通過利用腫瘤抗原物質誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，對腫瘤細胞進行殺傷，以阻止腫瘤的發生、發展，達到預防或控制腫瘤的目的。不同於傳染性疾病疫苗，腫瘤疫苗面臨兩大瓶頸，一是免疫原性低下，二是固有免疫信號低下，這是由於腫瘤抗原來源於自身抗原或突變的自身抗原。針對免疫原性低下，未來策略包括：1）積極研發感染誘發的腫瘤疫苗。據統計，約16%的腫瘤發生與病原體感染有關，例如乙肝及丙肝病毒與肝癌，人乳頭瘤病毒HPV與宮頸癌，EBV與鼻咽癌，幽門螺旋桿菌與胃癌等，利用病毒抗原製備疫苗能夠克服腫瘤免疫原性低下問題，誘導有效抗腫瘤免疫應答。2）利用選擇性剪接體篩選腫瘤抗原，儘管大多數腫瘤抗原屬於自身抗原，但腫瘤細胞依然可以產生異己的腫瘤抗原，這是由於腫瘤細胞的基因表達存在大量異常的選擇性剪接，導致異常剪接蛋白生成。針對固有免疫信號低下，除了現有的佐劑外，當前生物材料科學的異軍突起，為人工合成及組裝新型免疫佐劑提供了可能；此外，以炎症小體inflammasome 及DNA感受原件STING信號通路為靶點值得關注。除了上述策略外，腫瘤細胞釋放的囊泡，包括外排體exosome、微顆粒microparticle 及其他，由於同時包含腫瘤抗原表達譜和固有免疫信號，有望成為一類新型腫瘤疫苗用於臨床。在疫苗投遞方式上，一方面使用傳統的肌肉注射，另一方面希望在口服疫苗方面找到突破口。傳統腫瘤疫苗研發是以腫瘤抗原為奠基石展開，是否存在與之不同的新型腫瘤疫苗，即不需要腫瘤抗原的疫苗？當前對腸道菌群的深入研究，使人們認識到機體的另外一面，包括腸道菌群對免疫的深刻影響。未來腫瘤疫苗有望以腸道菌群為著力點，通過改變和影響腸道菌群對腫瘤進行防治。

6）神奇的腫瘤治療性抗體

在歷經傳統的化療藥物之後，單克隆抗體藥物正迅速成為腫瘤治療的主流藥物。單克隆抗體用於腫瘤免疫治療的經歷十分艱難曲折。儘管早在1986年美國FDA批准了第一個人源化單抗藥物，然而直至11年之後第一特異性腫瘤細胞靶點的單抗Rituximab才真正成功地應用於治療臨床nonHodgkin's淋巴瘤。其後相繼出現多個療效顯著的抗體藥物，如治療乳腺癌的Herceptin（Trastuzumab），治療結直腸癌的Cetuximab及可治療包括肺癌在內的廣譜抑癌單抗Avastin（Bevacizumab)。2011年底美國FDA又批准了首個針對免疫調節的抗體藥物Yervoy（Ipilimumab）。儘管Yervoy 存在較重的副作用，但其對沒有其他治療手段的晚期黑色素瘤表現出很好的療效，在其早期臨床試驗中高達30%病人的腫瘤病灶能夠被控制甚至消失，並且這些對治療有應答的病人未產生複發、轉移現象，表明Ipilimumab類免疫調控性抗體藥物通過免疫機理，產生控制及清除癌細胞的效果。正因為如此，Ipilimumab類免疫抗體藥物迅速得到全球各界的關注，各大跨國製藥公司紛紛投入重金開發該類藥物，尤其是腫瘤免疫關鍵調控通路分子PD-1、PD-L1 的抗體藥物。除率先在此領域開拓的施貴寶公司外，默克集團、羅氏公司、葛蘭素史克、輝瑞公司、諾華、阿斯利康、強生等巨頭皆爭先恐後地加入競爭行列。與此同時美國FDA 及歐洲、日本的藥品監管機構也為這些藥物臨床試驗審批及上市開闢了綠色通道，加快其進入臨床治療應用的進程。如，2014年7月4日日本政府就提前批准由小野製藥（Ono Pharmaceutical LLC）同百時美施貴寶公司合作研發的抗PD-1 的藥物Nivolumab（Opdivo）在日本率先上市。不難預測，當前抗體藥物迅猛發展勢頭將使免疫治療快速成為繼手術、化放療之後腫瘤治療的主流手段。

7）細胞過繼免疫治療

免疫細胞過繼療法是指向腫瘤患者轉輸具有抗腫瘤活性的特異性或非特異性免疫細胞，直接殺傷腫瘤或激發機體的抗免疫活性殺傷腫瘤細胞。早期的LAK 細胞（lymphokine- activated killer）、CIK 細胞（cytokine-induced killer）儘管臨床試驗效果不理想，但開創了腫瘤免疫細胞技術的新篇章。隨後樹突狀細胞DC 的回輸治療風起雲湧，儘管大多數以失敗告終，但2010年美國FDA批准Provenge DC疫苗，正式宣告腫瘤細胞治療技術的臨床應用。當前細胞治療技術以特異性T細胞治療為主要著力點，包括從腫瘤組織分離的TIL和外周血分離的腫瘤特異性T細胞，體外擴增后再回輸；利用抗體對腫瘤抗原的高親和性以及T細胞活化依賴CD3分子，構建嵌合型抗原受體T細胞（CAR-T cell），將體外擴增的CAR-T細胞回輸，對腫瘤細胞產生非MHC限制性殺傷；採用基因重組技術對T細胞的TCR 進行遺傳修飾，產生腫瘤特異性TCR，將這種基因修飾的T細胞體外擴增后再回輸進行治療。除了以上特異性T細胞治療外，另一類是非特異性殺傷細胞NK細胞治療。NK細胞作為固有免疫細胞，其體外大量擴增的瓶頸技術已解決，因此NK細胞回輸治療也值得期待。儘管腫瘤細胞治療已在臨床開始應用，但一系列基本問題尚待解決：依賴體外細胞因子擴增的免疫細胞體內如何存活；回輸的免疫細胞如何到達腫瘤部位；免疫細胞體外擴增同時，是否誘導出具有負向免疫調節的亞群等。

8）溶瘤病毒介導的免疫治療

細菌、病毒的一個基本生物學特徵是能夠殺傷真核細胞。利用細菌、病毒攻擊腫瘤細胞這一樸素的以毒攻毒理論一直受到腫瘤研究者的關注，並在實踐中進行探索。Coley毒素就是利用細菌來治療腫瘤，儘管目前基於細菌的抗腫瘤療法沒有取得突破性進展，但以病毒為腫瘤治療策略卻見到曙光。病毒在腫瘤細胞內複製，進而誘導腫瘤細胞死亡，此即所謂的溶瘤病毒。然而溶瘤病毒其主要的抗瘤效應並非是其對腫瘤細胞的直接殺傷，而是其誘導的抗腫瘤免疫反應。理論上而言，被殺傷的腫瘤細胞釋放出擴增的溶瘤病毒，後者進一步殺傷更多的腫瘤細胞，引發級聯殺傷反應，然而實際情況並非如此。病毒感染以及溶瘤病毒殺傷腫瘤細胞及基質細胞所誘發的腫瘤炎症，能夠重塑腫瘤微環境，進而趨化過來的樹突狀細胞有效攝取被殺傷的腫瘤細胞所釋放的抗原，激活抗腫瘤T細胞免疫反應。然而溶瘤病毒治療遭遇幾個瓶頸：體內抗體中和以及補體清除；腫瘤細胞下調或不表達病毒受體，導致溶瘤病毒不能感染腫瘤細胞；被病毒感染的細胞在其胞內迅速產生抗病毒固有免疫反應。

9）細胞釋放的囊泡作為腫瘤免疫治療的新型載體

2013年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給致力於研究細胞內部囊泡運輸體系的3位科學家。他們研究的介於細胞與分子之間的亞類結構即囊泡在細胞內部的物質運輸，引起全世界的關注。除細胞內囊泡分子運輸的體系外，其實細胞間同樣存在囊泡的運輸，並且細胞外囊泡尺寸遠大於細胞內的囊泡。細胞可以通過細胞膜起泡（budding）、脫落（shedding）形成並釋放一類稱為微顆粒（microparticle）的囊狀小體，呈現為直徑在100~1000 nm之間的球狀結構。這種微囊泡包含各種蛋白質、脂類、RNA、DNA等信息分子，在細胞間進行信息傳遞，同時囊泡可以作為載體遞送藥物、溶瘤病毒等外源性物質。囊泡不僅作為載體將藥物或溶瘤病毒投遞給腫瘤細胞，對腫瘤進行直接殺傷，同時，囊泡還可以被免疫細胞攝取，深刻重塑免疫細胞功能。通過修飾囊泡載體特徵，重塑抗腫瘤的免疫微環境，並聯合其介導的腫瘤直接殺傷，可望成為新型腫瘤免疫治療策略。

3中國腫瘤免疫任重道遠

儘管中國近代免疫學研究湧現出很多優秀免疫學家，在多個免疫學實際應用研究方面取得成果，但中國整體免疫學研究起步很晚，直到20世紀90年代中後期，中國免疫學家才逐漸開始在國際免疫學雜誌發表在本土完成的免疫學研究工作。與之相應，中國的腫瘤免疫學實驗研究開端於20 世紀70 年代，在實驗設備非常簡陋的條件下展開。當時中國醫學科學院腫瘤研究所張友會創建了有特色的巨噬細胞研究體系，而孫宗堂建立了火箭電泳法檢測腫瘤抗原甲胎蛋白，用於早期肝癌的檢測，從而帶動了中國腫瘤免疫學的發展。在老一輩腫瘤免疫學家的帶動下，中國腫瘤免疫學在較短的時間內實現了跨越式發展，在腫瘤抗原、樹突狀細胞疫苗、腫瘤特異性T細胞免疫反應、腫瘤免疫逃逸機理、抗體介導的腫瘤免疫治療、臨床腫瘤患者免疫特徵和治療等腫瘤免疫研究領域的諸多方面，均取得了長足進步。曹雪濤所在的第二軍醫大學課題組從20世紀90年代便開始對細胞因子抗腫瘤作用、樹突狀細胞提呈腫瘤抗原、腫瘤免疫逃逸相關機理進行深入研究，近來更是對肝癌免疫逃逸以及臨床肝癌患者固有免疫信號異常進行研究，有望對今後臨床肝癌診斷和治療提供新的方案，而他們所研發的DC疫苗已進入III期臨床試驗；中國科技大學田志剛20多年來對腫瘤的天然免疫耐受、NK細胞的免疫耗竭、逆轉腫瘤免疫逃逸新途徑等進行大量深入研究；中國科學院生物物理研究所秦志海和王盛典分別對腫瘤免疫微環境及腫瘤獲得性免疫反應進行了卓有成效的研究；中山大學鄭利民對肝癌相關巨噬細胞進行了獨到研究；中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波課題組不僅對腫瘤細胞免疫逃逸機理進行了深入研究，而且利用腫瘤細胞來源的microparticles 包裹化療藥物或者溶瘤病毒介導腫瘤的生物免疫治療，這一全新原創的腫瘤免疫生物治療方法現已進入臨床試驗階段。儘管如此，當前中國腫瘤免疫研究國際學術影響力還顯得滯后，缺乏重大原創性成果及向臨床轉化，擴大規模和提高科研成果的質量是中國腫瘤免疫學未來發展的重中之重。

伴隨中國經濟30 多年的高速發展，惡性腫瘤已從過去的少見病、罕見病發展成為多發病和常見病，2014年，世界衛生組織在《全球癌症報告》中指出當前全球新發癌症患者50%以上來自中國，這給千萬家庭帶來災難性後果，給國家帶來巨大經濟負擔，成為制約中國可持續發展的重大障礙。20世紀80年代癌基因和抑癌基因的相繼發現，使人們找到細胞癌變的物質基礎，並認為以癌基因和抑癌基因為治療靶點可以攻克腫瘤。然而30 多年過去了，臨床腫瘤患者的治療並沒有實質性進展，傳統的放化療及新型靶向藥物治療也遇到抗藥、複發、轉移的瓶頸問題。與此同時，人們已意識到腫瘤是一種全身性疾病，並不單單是癌基因突變和抑癌基因失活那樣簡單，腫瘤還涉及其微環境的問題，更是受到免疫監視，並且基於免疫的治療手段在臨床已取得大量證據，預示腫瘤免疫治療時代的到來。因此，腫瘤免疫研究的目的和使命是，儘可能快地研製出多種具有獨立自主知識產權、簡便、有長期和持續穩定、甚至具有徹底治癒效果的抗腫瘤免疫製劑，進而發展預防性腫瘤疫苗。對此，國家應從戰略高度大力支持腫瘤免疫研究領域，在政策、項目及資金投入方面大幅度傾斜，促進其實現跨越式發展，在積極推動腫瘤免疫學基礎研究的同時，應大力發展腫瘤免疫治療的臨床應用及從人到人的轉化研究。中國的腫瘤免疫學發展至今天，凝聚了無數老一輩免疫學家和腫瘤免疫學家的心血和智慧。面對時代的呼喚，機遇與挑戰並存，當代的腫瘤免疫學研究者將和廣大的腫瘤研究工作者一道，不懼挑戰，奮勇向前，為中國腫瘤免疫時代的到來而不懈努力。（責任編輯 王媛媛）

作者簡介：黃波，中國醫學科學院基礎醫學研究所免疫學系，教授，研究方向為腫瘤免疫、腫瘤生物治療、腫瘤生物學、腫瘤代謝等。

注：本文發表在《科技導報》2016年第20期，歡迎關注。