邢小燕：不同類型糖尿病與遺傳，看這篇文章就夠了
糖尿病會遺傳。
當聽到這個消息時，很多人懵了：既然註定會遺傳，那我還干預幹嘛？我就坐等著哪天糖尿病找上我好了。反正早得晚得都是一樣，還不如今朝有酒今朝醉。
其實不然，如果照這樣計算，豈不是當前1.14億糖尿病人生下的後代都會患糖尿病？
所以，糖尿病的遺傳並非中國傳統的「龍生龍鳳生鳳」，這個問題必須要很嚴肅地聊一聊。
糖尿病的遺傳
從遺傳的角度上，糖尿病既包含了由多種遺傳基因變異和環境因素共同參與及相互作用引起的多基因糖尿病（複雜病型糖尿病），也包含了由單個遺傳基因突變引起的單基因糖尿病，以及線粒體糖尿病。關於是否遺傳，下面的表格或許可以讓大家一目了然。
家族中有患者僅意味著其他成員患病的風險有所提高，並沒有明確疾病與基因共同傳遞的特點。家族中有患者常意味著其後代具有一定的幾率發生同種疾病，具有世代傳遞的特點。 母系遺傳的特點，即僅從媽媽傳遞給孩子。
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2型糖尿病的遺傳幾率有多大？
2型糖尿病多發生於45歲后，以胰島素抵抗與胰島素分泌功能受損為主要特點。根據全國調查數據，2型糖尿病占所有我國成年人糖尿病的90%以上。在當今中國，每十個成年人中就有一個2型糖尿病患者。
作為一種多基因遺傳病，2型糖尿病常聚集發生在家族中，具有一定的遺傳度（25%-80%）。研究者通過對2型糖尿病的家族分析發現：當父母之一為2型糖尿病患者時，子女患病風險為40%；當父母均為2型糖尿病患者時，子女患病風險為70%。
對於個人而言，有一位父母或同胞兄弟為2型糖尿病患者時，其患病風險是一般人群的3倍；當父母均為2型糖尿病患者時，其患病風險是一般人群的6倍。2型糖尿病能夠在家族中遺傳的原因既包括一家人在基因上的相似性，也包括共同的生活習慣與環境。
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那麼，大家可能會有疑問，都說糖尿病是一種生活方式病，那麼基因到底能起多大作用呢？研究者發現同卵雙胞胎患2型糖尿病的一致性高達70%，異卵雙胞胎2型糖尿病一致性僅為20%-30%。同卵雙胞胎意味著他們的基因是完全相同的，而異卵雙胞胎的基因與同胞兄弟姐妹類似，差異相對大。這樣看來，同卵雙胞胎2型糖尿病共患性遠遠高於異卵雙胞胎，可見基因對於2型糖尿病遺傳的重要作用。
事實上，通過科學家近十餘年來的不斷努力，已有大量的2型糖尿病的遺傳易感基因被發現，但是80%以上的遺傳基因仍未知。
1型糖尿病的遺傳幾率有多大？
1型糖尿病好發於兒童和青少年，以胰島素分泌缺乏為主要特點，起病急劇，容易發生酮症酸中毒，通常需要胰島素治療。其發病機製為胰島β細胞的自身免疫性，常可檢出GAD、IAA、ICA等自身抗體陽性；陽性的抗體越多，1型糖尿病的發展越迅猛。1型糖尿病的人群患病率不足1%，在糖尿病人群占約10%。研究者已經揭示1型糖尿病的發病根源寫在基因里，同時仍然需要環境因素的影響。
出生在一級親屬患有1型糖尿病家庭中的孩子一生中發生1型糖尿病的風險因親屬不同而略有差別，如當母親患病時，孩子患病風險為3%，父親患病時孩子的風險為5%，同胞兄弟姐妹患病時孩子的風險為8%。
在遺傳基因中，與免疫密切相關的組織相容性複合體的基因編碼區域（HLA）貢獻了1型糖尿病遺傳風險的50%，此外其他已知的易感基因貢獻較小。
有研究發現，僅對HLA區域進行基因檢測，即可發現75%的1型糖尿病患者；結合其他所有已知易感基因檢測，則可使這一比例上升到83%。相對於2型糖尿病，1型糖尿病的遺傳基因已比較清楚，尚未知的遺傳因素少於25%。
LADA-成人隱匿性免疫性糖尿病
LADA通常發生於35歲后的成人，同時伴有GAD或其他自身免疫抗體陽性，通常在診斷後的頭6個月不需要胰島素治療，臨床特點介於1型與2型糖尿病之間，但其β細胞功能的衰減速度較2型糖尿病快。目前，關於LADA的遺傳學機制研究非常初步。僅有的信息是LADA相關的遺傳基因既包括1型糖尿病相關的HLA基因，也包含2型糖尿病的部分易感基因。
MODY-青少年起病的成人型糖尿病
MODY是一種單基因糖尿病，家系呈現常染色體顯性遺傳方式，多發於兒童和青少年，常見於25歲前發病，且表現為胰島素分泌缺陷。如果滿足以下條件，便可臨床診斷為MODY：1、家系內至少三代直系親屬內均有糖尿病患者；2、家系內至少有一個糖尿病患者的診斷年齡在25歲或以前；3、糖尿病確診后至少2年內不需使用胰島素以控制血糖。
此外，考慮到MODY患者可因無癥狀而診斷延遲以及家系調查限制，在研究中有時採用MODY診斷的最低標準：1、家系內至少有一個糖尿病患者的診斷年齡在25歲或以前；2、家系內兩代中均有糖尿病患者且不能排除常染色體顯性遺傳。
流行病研究報道，MODY約佔糖尿病總人口的1%~2%，其中低於45歲發病的糖尿病患者約有1%-5%患有MODY。由於MODY兼具1型與2型糖尿病的部分特點，易被混淆為普通的2型糖尿病，MODY患者中約有80%曾被誤診為1型或2型糖尿病，兒童研究報道中約有36%和51%的MODY被誤診為1型或2型糖尿病。目前，根據已知能夠引起MODY的致病基因將MODY分為了13種亞型，不同亞型病生理機制不同，臨床特點不同，因而治療方法也不同，因此MODY的分型尤為關鍵。
同時，目前已經發現，對於部分類型的MODY糖尿病而言，即使同一種類型的不同位點的突變，可能具有不同的功能，從而引起不同的臨床表現，這也稱為疾病的異質性，極大更新了人們對於MODY糖尿病的認識。
儘管如此，有研究者發現中國80%-95%的MODY患者不屬於MODY1-6的任何一型，因而仍存在極大未知的空間。MODY糖尿病是否存在遺傳性，答案是肯定的。MODY糖尿病通常以常染色體顯性遺傳模式在家系中遺傳，不同基因引起的MODY外顯率有一定差異但通常外顯率較高。
當一位MODY患者與健康人婚配時，子女有50%的幾率遺傳到他/她的基因突變，導致子女患有MODY糖尿病。
新生兒糖尿病
新生兒糖尿病指發病早於6月齡的糖尿病，約在每10-30萬出生的嬰兒中才有1例。目前認為，新生兒糖尿病通常是單基因遺傳病，包含新生兒暫時性糖尿病和永久性糖尿病，此外還有一些新生兒糖尿病綜合征。
新生兒暫時性糖尿病通常是在生命的最初幾周發生，而在隨後的數月緩解，50%的患者會在青少年期和成人期複發。新生兒暫時性糖尿病通常由於染色體6q24部分印記（imprinting）異常導致，通俗地說就是，儘管遺傳的密碼沒寫錯，但密碼鎖生鏽了。
此外，KCNJ11、ABCC8的突變也會引起新生兒暫時性糖尿病，但通常都是導致新生兒永久性糖尿病。此外，對於β細胞功能、調節非常重要的基因與胰島素基因本身的突變也可導致新生兒糖尿病，不同的基因突變治療策略不同。
在40%的新生兒糖尿病病例中，遺傳因素尚未知。確認引起的新生兒糖尿病的致病基因對於治療方式選擇、預測病程以及家庭成員的健康非常重要。
線粒體糖尿病
線粒體糖尿病也被稱為母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征，發病年齡通常低於45歲；體型正常或消瘦；60%以上的患者伴有神經性耳聾；胰島β細胞分泌功能進行性衰退，速度明顯較2型糖尿病快；胰島細胞自身抗體檢測為陰性；可合併其他線粒體相關疾病（包括線粒體腦肌病伴有高乳酸血症和卒中樣發作綜合征表現、心肌及視網膜病變等）。
線粒體糖尿病人群患病率約為1.5%。最常見的致病原因是線粒體的DNAnt3243A→G突變，其外顯率近100%；此外還有多個突變與重排被報道，這些突變可能通過引起胰島素的分泌障礙、胰島細胞死亡以及胰島素抵抗而引發糖尿病。
線粒體糖尿病的遺傳特徵是母系遺傳，女性患者的子女均有可能患病，且發病年齡可明顯早於母親，但不一定100%發病，男性患者的子女患病率極低。
看懂了嗎？看不懂就收藏了吧，等大腦清醒時再看。
文章來源：微信公眾號有邢有料。作者：邢小燕，中日友好醫院內分泌科主任、主任醫師、教授、研究生導師。中華醫學會糖尿病學分會委員，中國老年醫學會內分泌代謝分會副主任委員，中國醫師協會內分泌代謝分會常委。擅長於糖尿病、代謝綜合征、甲狀腺疾病的診斷和治療。
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