新葯總有新希望

最近在糖尿病界有兩則振奮人心的消息，一是一大批原先自費的DPP4抑製劑和GLP1類似物進了國家醫保目錄，二是阿斯利康公司宣布旗下的糖尿病新葯SGLT2抑製劑——達格列凈正式在中國市場獲批上市銷售。

對於第一則消息雖然利好，但是其實卻也是水到渠成。關於DPP4抑製劑和GLP1類似物屈指算來也是大約七八年前在中國正式上市的，經歷了那麼多年的自費階段，現在進入國家醫保目錄也是情理之中。

不過我倒是更看好第二則消息。

SGLT2抑製劑怎麼起作用的？

對於SGLT2抑製劑這個全新機制的糖尿病藥物的獲悉已是十年前的事了，目前絕大多數糖尿病藥物基本都是通過胰島素這個位點來起到降糖作用的，有的可能是直接補充或者刺激胰島素分泌，有的則是增加胰島素敏感性增強胰島素作用，但是SGLT2抑製劑卻是繞開了胰島素，直奔我們平時甚至有些熟視無睹的尿糖途徑。

我們平時一直和患者宣教，血糖是重要的而尿糖並不重要，因為血糖升高才會損害血管神經導致併發症，而尿糖是排泄廢物，離開了人體自然對於人體並不會造成損害。

但是我們恰恰忽略了糖尿病這個病名的由來正是由於早期人類發現此類患者的尿中含糖而定名的。要相信人體是一個精密的平衡系統，血液中糖升高會導致問題出現，那麼人體就會調動代償機制來應對。尿糖排泄正是這樣一種代償機制，只可惜糖尿病患者的這種代償機制並不完全，並且比正常人體弱化很多，所以即便尿中排糖依然阻擋不住血糖的升高。

SGLT2抑製劑正是著眼於這種代償機制，通過阻斷人體腎臟近端小管的SGLT2酶，減少此處的葡萄糖重吸收入血，從而增加尿液當中的葡萄糖排除，從而起到降糖作用的。從作用機制來看，由於人體一旦血糖正常或偏低的話，就自然不會從腎臟排泄葡萄糖，因此這時候使用SGLT2抑製劑也不會對於腎臟排糖起到什麼作用，因此這類藥物也是一種「智能化」的降糖藥物（血糖高的時候多排，血糖低的時候不排）。

達格列凈的上市為何振奮人心？

SGLT2抑製劑目前在國外已經上市的有3個藥物，分別是達格列凈、恩格列凈、卡（坎）格列凈，由於是同類藥物，所以他們所能起到的作用也類似。

從降糖效果而言，根據已經公布的各個臨床試驗可以知道，此類藥物單用大約能夠平均降低HbA1c0.5-0.8%，同時低血糖事件的概率極低，幾乎可以忽略不計。另外此類藥物還有一個比較重要的作用，那就是可以減輕糖尿病患者的體重，平均可以在1年內減重大約3-5kg。另外此類藥物對於血壓也有一定作用，平均可以降低收縮壓3-5mmHg，舒張壓可以降低4-8mmHg。血脂方面對於甘油三脂有輕度降低作用，但是對於膽固醇卻有輕度升高作用。

以上這些都是一些人體代謝指標的對照發現，從2015年公布的有關恩格列凈的EMPA-REG臨床研究結果來看，經過為期3年左右的SGLT2抑製劑——恩格列凈的治療，患者可以比安慰劑治療組減少31.3%的各種原因導致的死亡，心血管死亡率方面可以減少37.3%。這也是糖尿病界有史以來第一個獲得明顯心血管保護陽性結果的降糖藥物，足以振奮人心。

因為業界普遍認為此類藥物存在類效應，因此可以推測恩格列凈的心血管保護作用也可以類推到其餘兩個SGLT2抑製劑上。

在分析取得心血管保護的原因方面，目前很多專家意見集中在一方面SGLT2抑製劑存在多重（血糖、血壓、體重）的保護作用，另一方面SGLT2抑製劑機制類似於一種利尿劑，而利尿劑在心血管的保護方面作用是有目共睹的。

預測SGLT2抑製劑的市場表現如何？

隨著達格列凈（安達唐）的在中國市場上市，也有很多業界朋友來諮詢筆者如何看待該類藥物的市場表現。

筆者對於此類藥物還是滿懷希望的，畢竟新葯著眼於新的靶點，並且還有一定的心血管保護證據，根據美國市場的消息，此類藥物上市后銷量增長還是不錯的，因此在中國市場也是有所為的。

中國市場是一個不同於美國市場的新型醫藥市場，在美國糖尿病領域，作為一種典型的慢性病，糖尿病治療絕大多數都是在門診和全科醫生處，因此對於藥物安全性的考量會處於第一位。一個藥物，只要具備了一定的降糖效力，並且低血糖、心血管事件方面都是安全有數據支持的，那麼挑戰傳統藥物（磺脲類、胰島素等）的潛力是非常巨大的。

但是中國市場的主流話語權是掌握在專科醫生手中，對於糖尿病專科醫生，因為他們熟練掌握了各種糖尿病藥物的性能，因此通過各種不同應用組合或使用技巧，對於低血糖、心血管事件等的恐懼並沒有美國全科醫生那麼明顯。並且新葯一般而言價格總會比傳統藥物昂貴，因此對於傳統藥物的挑戰在這個意義上來的不如美國市場猛烈。

不過專科醫生，甚至全科醫生，大家都對於新葯會有一種發自內心深處的使用慾望，畢竟作為知識分子獲取新知識新經驗而有別於同行是有一種心理優勢的（按現在的說法叫『刷存在感』，哈哈），新葯總有新希望，這一點上對於醫生的誘惑是必然的。

SGLT2抑製劑從目前的臨床數據來看，一方面確實比較優秀，無論是心血管獲益，還是體重調節等，另一方面此類藥物還具有一個最大的天然優勢，那就是面向患者教育的作用機制簡單，用一句話就可以明確讓患者了解此類藥物如何起作用的——「加速從尿中排糖」。

不要小看了這種短平快的患教，目前的市場已非醫生一統天下的時代，而是患者逐漸具有了一定的話語權和談判權，在中國這樣一個平均就診時間不足10分鐘的現實中，這樣一句簡明扼要的話語，能夠節省多少醫生花在向患者解釋藥物作用的時間啊！這也是提高就診效率的一種手段。

另外，SGLT2抑製劑的作用機制也暗含了一個該葯的優勢所在，那就是藥物作用可以通過無創手段來預期——可以通過尿糖檢測來預判藥物的效果如何。

不過此類藥物還是有一點隱憂的，那就是患者中的尿路感染率會增加。不過糖尿病患者中本身尿路感染，特別是無癥狀性尿路感染患病率原本就是非常高，該類藥物上市后的表現如何，這就要看此類藥物正式大範圍在人群中應用后，是否會明顯增加有癥狀的尿路感染了。