王建祥教授：CAR-T和CD123/CD3雙特異性抗體治療急性白血病動態
編譯：腫瘤資訊來源：腫瘤資訊
在輝瑞聯合中華醫學會血液分會白血病•淋巴瘤學組舉辦的「ASH最新進展」系列主題會議期間，【腫瘤資訊】就急性白血病免疫治療的研究動態，特邀採訪了中國醫學科學院血液病醫院的王建祥教授。作為國內最早開展免疫治療相關研究的專家，王教授為我們講述了CAR-T和雙特異性抗體兩個重要免疫治療領域的研究動態，並闡述了免疫治療的鏈條式整體設計，以及免疫治療應用於疾病不同階段和疾病全過程管理的理念。
王建祥主任醫師，教授，博導
中國醫學科學院血液學研究所副所長
白血病中心主任
中華醫學會血液學分會主任委員
中國醫學科學院血液病醫院教授
中國抗癌協會血液腫瘤委員會前任主委
CAR-T在複發/難治B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）及B細胞淋巴瘤領域的研究動態
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王建祥教授：作為細胞免疫治療最主要的療法，CAR-T治療在急淋（ALL）以及B細胞淋巴瘤中開展了大量臨床試驗，其中有很多試驗是由中國學者完成的，且有不少臨床試驗取得了非常好的療效。尤其是在難治/複發B細胞急淋（B-ALL）的治療中，CAR-T顯示出極高的緩解率，部分研究結果顯示其緩解率高達90%以上。對於B細胞淋巴瘤而言，其緩解率雖不及難治/複發ALL，但仍表明了其治療有效性。
通過橋接治療的鏈條式設計改善CAR-T治療的有效性
王建祥教授：CAR-T治療在顯示出不錯療效的同時，也存在治療副作用的問題。目前CAR-T的主要挑戰之一是如何使患者在CAR-T治療后仍可維持長期的緩解。因而，CAR-T治療后的橋接治療顯得尤為關鍵！這就需要我們在CAR-T治療前設計良好的鏈條式治療方案，以期達到良好的長期生存。
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CAR-T治療存在副反應的問題，副反應的管理及安全性問題也是研究重點之一。鏈條式設計主要針對改善CAR-T有效性這一問題，安全性則需要在不斷的臨床試驗及實踐工作中去進行總結和改進。
對於中國的臨床工作者，還有一個重要的努力方向是，如何使這種細胞治療的產品進入到臨床的常規實踐中。這需要我們能夠建立起相對完善的臨床評價過程，將這種技術以產品的形式引入到臨床實踐中，以使更多患者獲益。
MD-Anderson癌症中心開發的框架指南在預防及治療CRS中的價值
王建祥教授：CAR-T治療會引起免疫系統激活、T細胞激活等，可能導致大量細胞因子的釋放，帶來一系列毒副反應，我們稱之為「細胞因子風暴（CRS）」。
隨著臨床試驗的不斷開展及深入研究，我們對CRS的認識越發深刻，因此可梳理總結出更為有效的防治CRS的經驗及方法。近來，MD-Anderson癌症中心開發出一套關於CRS的框架指南，包括CRS的分類、分期以及相應的處理方法。該指南對以前的處理方法做了改進，分類及分級也更為細緻，使得CRS的分級更加清晰。此外，對於CRS的處理更為積極，例如對於1-2級CRS，推薦採用IL-6抗體（托珠單抗）；對於托珠單抗治療無效的CRS，推薦採用激素治療（如地塞米松），這均不同於以前的觀念。既往的觀念認為：早期應用地塞米松會導致CAR-T治療反應的削弱。但目前的臨床試驗觀察顯示：早期應用地塞米松不僅不會導致CAR-T療效的減弱，反而更有助於我們及時、有效地控制CRS風暴。
總體而言，這個框架指南可以幫助我們更好的、更早期的、更有效的管理細胞因子風暴，對CAR-T的臨床應用是有很大幫助的。
CD123/CD3雙特異性抗體用於難治/複發急性髓系白血病的研究
王建祥教授：免疫治療是一類廣泛的技術，不僅僅限於CAR-T治療。雙特異性抗體也是一類重要的免疫治療，且可以做為現貨供應的藥品用於臨床。CD123主要表達於早期的白血病細胞上（或者我們稱之為白血病的幹細胞上），而對正常的造血幹細胞損害並不大，因而它是一個較好的治療靶點。本屆ASH會議上報道了CD123/CD3雙特異性抗體用於難治/複發急性髓系白血病的I期臨床試驗，初步研究結果顯示：當劑量爬坡至500ng/Kg/天時，其治療的效果就凸顯出來，超過50%的難治/複發AML患者出現治療反應，部分患者達完全緩解（CR）。這僅僅是採用單葯治療，並不結合其它細胞毒性藥物，就可獲得如此良好的療效，凸顯出免疫治療在白血病治療中的良好前景。
CAR-T、雙特異性抗體等免疫治療的研究探索均是一個由難到易的過程，先探索其有效性及安全性，然後是對於固定人群探索並證實其有效性，再下一步的探索不僅僅是解決複發/難治的問題，還需要解決長期維持緩解的問題。
因此，我預期CD123/CD3雙特異性抗體在今後的研究中，會應用於早期患者，用於清除患者體內殘存的白血病細胞，從而達到使患者長期緩解，甚至治癒的目標。
免疫治療應用於疾病管理的全過程
王建祥教授：如上所述，目前免疫治療在白血病領域一定程度上解決了安全性及有效性的問題。在解決安全性及有效性問題之後，我們期待在整體治療上考慮使用免疫治療的技術或產品，以使白血病患者達到長期的緩解及生存。因此，我期待在疾病的不同階段均有相應的免疫治療應用方法及路徑，如緩解后維持治療階段、移植后複發階段以及難治患者的整體治療等。我們期待能有一整套的治療方案，使得細胞免疫治療在整個疾病的全鏈條過程中發揮作用。同時，我們要充分認識免疫治療的作用和地位，才能將其有效、合理的應用於疾病診療和疾病管理的全過程。
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