劉屹 評：一例直腸癌伴肝轉移病例
來源：腫瘤資訊
【35 under 35】風采展示第二輪已經開始啦！本輪正經名叫「病例實戰分析」，不正經名叫「互相傷害」，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個有意思的病例，並就病例提出一個問題，形成一個病例庫！然後100位入圍選手從病例庫中任意選擇一個非自己提供的病例進行解讀並回答問題！最後，我們將呈現病例+別人的點評+病例提供者自己的點評，同步展示！
100位小夥伴已將自己的病例提交，並提出了問題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！
患者簡介
患者，男性，52歲，因「便血伴排便困難3月余」為主訴入院。
入院評估
一般情況：體質指數（BMI）19.2kg/m2，營養風險評分0分，日常活動能力（ADL）評分I級，東部腫瘤協作組（ECOG）評分1分，體表面積（BSA）：1.57 m2，KPS 90分。
體格檢查：PS評分0分，血壓120／80mmHg，全身皮膚黏膜無黃染，頭顱無畸形、壓痛、包塊，胸廓對稱，無局部隆起、塌陷、壓痛，腹平坦，無腹壁靜脈曲張，無胃腸型，無蠕動波，腹式呼吸存在，臍正常、無分泌物，腹壁無壓痛、反跳痛，腹部柔軟、無包塊，肝脾肋緣下未觸及。
肛門指診：（胸膝位）肛門外觀未見異常，肛門收縮性可，可觸及一質地較硬腫塊，約2/3周，界限不清，指套染血。
入院檢查：血常規、尿常規未見異常，便潛血陽性，癌胚抗原（CEA）30.4 ng/ml，AFP及CA199未見異常。
ECT：全身骨顯像未見異常。
外院電子結腸鏡檢查：直腸癌，病理報告示：直腸小塊粘膜組織內查見少許腺癌。
外院胸腹部增強CT：1.雙肺未見明顯活動性病灶；2.肝臟多發低密度灶，考慮肝轉移
K-ras/N-ras: 野生型；BRAF 未突變
超聲內鏡： 直腸癌(T3) 活檢：腺癌
盆腔MRI：中段直腸左側壁可見一腫物，大小約1.8cm×2.1cm，明顯強化，腸壁外緣毛糙。直腸周圍、腹股溝區、腹膜后均未見腫大淋巴結。
上腹部MRI：肝內多發部位 (S1, S2, S7)可見多發類圓形長T1稍長T2信號影，DWI上彌散受限呈高信號，邊界較清晰。考慮多發肝轉移。
診斷：直腸癌伴肝轉移（cT3N1M1）
問題：如果患者有強烈的手術願望，接下來一步的治療方法和方案以及治療依據是什麼？
此病例共有1位入圍選手點評：43-劉屹 ；病例提供作者為：96-張明鑫 。詳情如下：
點評醫生簡介：43-劉屹
點評內容分享：
一：針對此病例，首先提出以下幾點問題：
1. 患者目前診斷：直腸癌伴肝轉移（cT3N1M1）是否合適，結合所提供病例中盆腔MRI檢查提示：腸周圍、腹股溝區、腹膜后均未見腫大淋巴結。從此病例提供的影像學來看，直腸腫瘤病灶旁可見一枚小淋巴結影，但是否可以定義N1，需更為詳盡的影像學資料提供，根據此病例提供的MRI描述，cT3N0M1診斷是否更為合適。
2. 直腸腫瘤的位置，指診腫瘤通過程度，大小，侵犯深度，腸鏡及MRI中沒有明確提示，無法明確T3的亞組分層[3.4]，術前臨床分期不足或過度分期都會影響治療決策，給綜合治療帶來不利影響。
3. 對於肝臟轉移病灶，上腹部MRI沒有標明最大的轉移病灶的直徑，這影響了CRS評分的判斷，我們在接下來的分析中，我們姑且認為該患者肝臟轉移病灶最大不超過5cm，CRS=2分。
4. ECOG即PS評分，此病例ECOG評分1分，PS評分0分，是否有出入。
二：進行MDT討論[1.2]：
MDT根據患者的體力狀況（（ECOG 1分）；年齡（52歲）；各器官功能（正常）；併發症（無）進行評估。患者治療意願強烈。
影像科：患者外院影像資料提供不充分，影響分期及判斷，從此病例提供的影像學來看，直腸腫瘤病灶旁可見一枚小淋巴結影，直徑是否＞5mm，從目前影像學檢查暫無法定論，上腹部MRI也存在相應問題，建議提供更為詳盡的MRI 檢查。
胃腸外科：該患者臨床原發腫瘤分期為T3，由於目前無法完成T3亞組分析及進一步明確N分期情況，並且缺乏淋巴結累及情況，仍需明確MRI預測的CRM(≤1mm)、EMVI，這決定了手術所需切除的範圍及判斷定局部複發和/或同時和隨後發生轉移性疾病的風險等[5.6]。目前，按照cT3N0診斷，對於該患者，一期手術將原發灶及轉移灶同步切除可以實現，但考慮手術耗時長，對患者創傷較大，肝臟腫瘤未必能達到R0切除，可以考慮先行切除直腸原發病灶，二期分階段切除肝轉移灶，這樣，風險小於一期同步切除。當然也存在其弊端，如肝臟病灶在手術后因沒有得到全身的綜合治療而進展，患者需要接受二次手術，承受巨大心理壓力等，因此建議：若患者原發灶局部癥狀明顯，可先行手術切除直腸原發灶。若無明顯癥狀，可考慮轉化治療后，與肝臟轉移病灶同期切除。
肝膽外科：對於肝臟轉移灶小，且多位於周邊或局限於半肝，肝切除量低於50%，可手術切除的患者可考慮與原發病灶同步切除，該患者目前肝臟病灶主要集中於S1，S2，S7段，呈多發轉移，手術一期手術切除可以實現，但風險較高，建議行轉化治療後手術切除。S1段手術難度較大，必要時可聯合術中射頻治療。同意胃腸外科意見，若患者原發灶局部癥狀明顯，可先行手術切除直腸原發灶。二期肝臟轉移病灶的切除時機選擇在結直腸癌根治術后4-6周。若癥狀不明顯，可先進行轉化治療。對於轉化切除成功的患者，其５年生存率仍可達30%-40%［7-8］，少數患者甚至達到治癒。
放療科：患者目前原發腫瘤cT3N0，加拿大Kennecke等［9］回顧性分析了307例pT3N0直腸癌單純手術、術後放療、術後放化療的生存情況，結果顯示，單純手術的5年局部區域複發率( 29%) 顯著高於術後放療(6.3%) 和術後放化療(3.8%) ，術後放化療患者，5年疾病特異性生存率顯著高於單純手術組( HＲ:0.31，95% CI: 0.17-0.6) 。SEER資料庫：包括4724例T3N0直腸癌的研究也顯示，與圍手術期不加放療相比，術後放療可顯著降低腫瘤死亡風險( HＲ:0.69，95% CI: 0.58-0.82，P＜0.01) ，而術前放療無顯著獲益( HＲ:0.86，95% CI: 0.72-1.04，P＞0.05) [10]。因此，在手術前的轉化治療中可暫不考慮局部放療，手術后可考慮局部放療，MRI檢查資料不詳盡，T亞組分期，決定了是否需要術前放療的問題，如能完善影像學資料，也需重新探討術前放療的必要性。
腫瘤內科：首先建議完善腫瘤標誌物：AFP檢查，直腸超聲內鏡檢查，完善UGT1A1及錯位修復基因MMR檢測。患者原發病灶可行手術切除，肝臟轉移病灶建議行轉化治療後手術治療，患者入院主訴便血伴排便困難，需根據患者出血量大小及是否發生了梗阻而制定不同的治療策略。若為患者出血量較大，且出現了梗阻癥狀，將視為有癥狀一組，應先切除原發病灶，繼而再使用全身化療（或加用肝動脈灌注化療）聯合分子靶向治療，治療6-8周後進行肝臟MRI檢查，予以評估。若患者出血量較小，無明確梗阻癥狀，可視為無癥狀者，給予全身化療（或加用肝動脈灌注化療）聯合分子靶向治療，該患者基因檢測（K-ras/N-ras: 野生型；BRAF 未突變）
轉化治療目的在於短期內儘可能縮小腫瘤，從而獲得手術R0切除的機會。因此，轉化治療藥物的選擇十分重要。當前治療結直腸癌肝轉移主要有兩類藥物：一是化療藥物，二是分子靶向治療藥物。目前主要的轉化治療方案為細胞毒性藥物兩葯聯合(FOLFOX/FOLFIRI/CAPEOX)+一種靶向藥物。有臨床試驗顯示，對於RAS野生型患者，在兩葯化療基礎上應用西妥昔單抗能夠顯著提升治療反應率（57.1%）和（29.4%）p=0.01和轉化切除率(25.7%)和（7.4%）P=0.04［11］。因此，對於RAS野生型患者，首先推薦應用兩葯聯合西妥昔單抗進行轉化治療。而在這三種方案的化療藥物聯合西妥昔單抗的治療中，FOLFOX方案聯合西妥昔單抗客觀反映率（66%）和轉化切除率（13.2%）高於其他兩種方案，FOLFOXIRI 三葯聯合方案客觀反應率及轉化切除率更高[12]，但毒性也較大，在縮小腫瘤的同時，可能因為全身毒性反應或肝功能不全喪失手術切除的機會。因此，其應用應當更為謹慎，當然，如果患者經濟受限，也可考慮FOLFOXIRI 三葯聯合方案。80405[13]研究顯示，對於全RAS野生型患者，原發灶位於右半結腸，應用西妥昔單抗的總生存劣於貝伐珠單抗（13.6和29.2個月，HR=1.36 P=0.1）；原發灶位於左半結腸，應用西妥昔單抗的總生存優於貝伐珠單抗（39.3和32.6個月，HR=0.77，P=0.04）,FIRE-3[14]研究也得出了相似的結果。據此，指南已將原發灶位置作為選擇靶向治療的依據之一，建議抗EGFR治療僅用於原發灶位於左半結腸的肝轉移。加之，該患者存在便血，不適宜使用貝伐珠單抗。
對於此病例，需基於不同醫院胃腸外科及肝膽外科實力而定，患者初治，綜合考慮手術創傷程度、是否能達到R0切除及術后對患者恢復的無明顯影響的前提下，胃腸外科及肝膽外科可實現一期手術切除的前提下，則建議一期手術治療。若無法做到一期切除，則需進行轉化治療。
三：綜上，建議：若肝膽外科與胃腸外科可以達到一期切除，綜合考慮手術創傷程度及術后對患者恢復的影響較小的前提下，則建議行一期手術治療。若無法做到一期切除，局部癥狀明顯者，可先行直腸原發病灶的切除，而後行轉化治療，推薦使用FOLFOX +西妥昔單抗（2-3個月），再行肝臟的轉移病灶切除。若局部癥狀不明顯，推薦FOLFOX +西妥昔單抗（2-3個月）轉化治療，治療后每6-8周進行肝臟MRI檢查，予以評估[15]。
四：在結束全身轉化治療后評估病情，可再次進行MDT討論。
1, 若原發灶及轉移灶在接受2-3個月全身綜合治療后，療效PR，應行上下腹部、盆腔MRI檢查，明確肝臟轉移病灶的數目及大小，再次明確直腸原發腫瘤大小，以及周圍淋巴結情況，腫瘤標誌物(CEA)等，明確Child-Pugh（肝臟儲備功能）分級，IGC(肝功能)分析，擬行手術切除。
2, 若原發灶及轉移灶在接受2-3個月全身綜合治療后，療效PD，病情出現進展，腫瘤標誌物增高，一般考慮更換方案，有效后再考慮手術切除。
當然，在腫瘤的整體治療過程中，患者的意願，經濟條件等都應該作為我們醫者選擇治療方案時應當考慮的因素。
病例提供作者簡介：96-張明鑫
病例提供作者自評：
首先給予了FOLFIRI+Cetuximab四個周期
療效評價: MRI顯示病變PR
在我院肝膽外科行腹腔鏡直腸癌根治術+肝轉移癌射頻消融術。
術后病理（B201520674）：直腸潰瘍型中分化腺癌，侵及腸壁全層達其外纖維脂肪組織，伴局灶區腺管內癌栓形成，直腸周淋巴結（4/14個）有癌轉移，手術上、下切緣未見癌組織
術后診斷：直腸癌伴肝轉移（pT3N2M1），術後繼續FOLFIRI+Cetuximab，隨訪顯示病程穩定。
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參考文獻
以上所有點評參考文獻略。
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