老年HER2陽性的轉移性乳腺癌治療新策略

編譯：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊

目前，對於HER2陽性的轉移性乳腺癌，標準的一線治療方案為紫杉類化療聯合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療。但老年患者對紫杉類化療的耐受性相對較差，需要探尋適用於老年患者的高效低毒方案。節拍化療通過低劑量，頻繁給葯的方式，安全低毒，且療效較好，是老年患者的優選治療方案。近日，發布在《Lancet Oncolgoy》雜誌的一項研究在老年HER2陽性轉移性乳腺癌患者中，探索了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+節拍化療方案的療效和安全性。

背景

全球範圍內，約1/3的乳腺癌患者年齡大於65歲，在高收入國家，這一年齡範圍的患者比例高達40-50%。儘管老年人群中癌症發病例高，癌症相關死亡率也高，但我們對老齡化和癌症的關係，以及老年患者最佳的治療策略，仍知之甚少。國際老年腫瘤學會專門制定了老年乳腺癌患者治療指南，但指南針指出在很多領域，證據仍然非常匱乏。這主要是因為既往的臨床研究中，較少入組老年乳腺癌患者。很多臨床研究都有年齡和合併症的限制，老年人群不能入組。然而，調查顯示，老年患者也非常希望能和年輕患者一樣，有機會參加臨床試驗。

HER2陽性的轉移性乳腺癌患者，如果不接受治療，疾病進展非常迅速。近年來，隨著靶向抗HER2治療藥物的發展，患者的治療療效得到了顯著改善。III期臨床研究CLEOPATRA中，在曲妥珠單抗和多西他賽的基礎上聯合帕妥珠單抗，可以進一步延長PFS和OS，mPFS分別為12.4個月和18.5個月（HR 0.65），mOS分別為40.8個月和56.5個月（HR=0.68）。此外，聯合帕妥珠單抗並不會增加額外的毒性，因此，目前帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和多西他賽方案已成為這類人群的標準一線治療方案。在早期HER2陽性乳腺癌患者中，輔助帕妥珠單抗+曲妥珠單抗和多西他賽方案也能帶來一定的DFS獲益。

多西他賽是臨床常用的化療藥物，治療相關的不良事件主要包括脫髮，中性粒細胞減少，外周神經病和疲勞，會一定程度影響患者的生活質量。老年患者是一類特殊的群體，葯代動力學和藥效動力學都會隨著老年化產生一定的影響，因此老年人群對一些化療藥物如多西他賽的耐受性下降，治療後會影響患者的生活質量。在轉移性乳腺癌姑息治療階段，維持患者的生活質量，減少額外的毒性和改善患者總生存同樣重要。對於HER2陽性轉移性乳腺癌的治療，在經典化療的基礎上加入抗HER2靶向治療后，已經引發了一些思考，我們能否規避化療？目前，在新輔助治療階段，已經觀察到單用雙靶向抗HER2治療顯示出較好的抗腫瘤療效。

節拍化療提供採用規律的低劑量、高密度給葯，可以降低治療的毒性。既往在轉移性乳腺癌中，口服環磷醯胺節拍化療顯示出較好的抗腫瘤療效，且毒副作用小，非常適用於老年患者。對於老年乳腺癌患者而言，亟需尋找高效低毒的治療方案，本研究旨在老年患者中評估雙靶向抗HER2治療聯合或不聯合節拍化療。

方法

EORTC 75111-10114是一項開放，隨機，研究者發起的II期臨床研究，在歐洲8個國家30個中心進行。入組患者均為組織學確診的HER2陽性轉移性乳腺癌，預期生存時間超過12周，PS評分0-3分。患者既往未接受過挽救化療，年齡70歲或以上，>=60歲但有器官功能限制的患者也可以入組。允許患者既往接受過一線的抗HER2治療（曲妥珠單抗或拉帕替尼）聯合內分泌治療。患者1：1隨機分配接受曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療或曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+口服環磷醯胺節拍化療。分層因素包括：HR陽性或陰性，既往是否接受過抗HER2治療（無 vs 輔助 vs 挽救性），基線採用G8老人評估篩選工具的評分（G8<=14 vs G8>14）。節拍化療組患者接受口服環磷醯胺50mg/天，不間斷給葯+曲妥珠單抗（首程劑量8mg/kg，後續6mg/kg，q3w）+帕妥珠單抗（首程劑量840mg，後續420mg，q3w）治療直至疾病進展或不可耐受的毒性；單純靶向治療組為相同的給藥方式，但不接受節拍化療。主要研究終點為研究者評估的6個月的PFS率（採用RECIST 1.1標準評價）；次要研究終點為OS，乳腺癌特異性生存和客觀緩解率。

結果

2013年7月2日至2016年5月10日，研究共入組80例患者，隨機分配至兩組：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組39例；曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+口服環磷醯胺節拍化療組41例，入組流程圖見下圖1. 後續發現3例患者根據方案規定不符合入組條件。兩組的基線特徵均衡。

圖1. 入組流程圖

曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組患者中位接受了6個周期的治療，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+口服環磷醯胺節拍化療組中位接受了13個周期的治療。至最後隨訪日期，80例患者中，20例（25%）仍在接受研究藥物治療，29例（36%）患者接受了TDM-1二線治療。

在意向性人群中，總的中位隨訪時間為20.7個月。預期6個月的PFS率，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組和曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+口服環磷醯胺節拍化療組分別為46.2%（95%CI：30.2-60.7）vs 73.4%（56.6-84.6），HR=0.65；95%CI：0.37-1.12，P=0.12，見下圖2A。在曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的基礎上加上節拍化療可以額外增加24.2%的6個月PFS率，超過了既往的研究假設（10%的差異）。兩組的PFS沒有顯著統計學差異，但這一研究設計時，沒有足夠效能進行兩組的PFS對比。

圖2A. 兩組6個月的PFS率對比

兩組的1年生存率相似，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+口服環磷醯胺節拍化療組和曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組分別為83.8%（95%CI：67.3-92.4） vs 67.3%（49.4-80.0），HR=0.92；95%CI：0.44-1.91，P=0.83，見下圖2B。

圖2B. 兩組1年的OS率對比

在有可測量病灶的患者中，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組的ORR為44%（16/36）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+口服環磷醯胺節拍化療組的ORR為53%（19/36）。兩個治療組中各有1例患者取得CR。患者的療效數據總結見下表。

80例患者中，29例（36%）接受了二線TDM-1治療，其中曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組14例，聯合節拍化療組15例。在開始TDM-1治療后，總體的6個月的PFS率為49.5%，中位PFS為5個月。

安全性分析：在安全性分析人群中，至少報道過1個3-5級不良事件的患者，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組21例（54%），曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組+節拍化療組23例（56%）。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組最常見的3-4度不良事件為高血壓，發生率為15%（6/39），曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組+節拍化療組發生率為12%（5/41），其次為腹瀉（兩組發生率分別為10% vs 12%），氣促（5% vs 10%），疲勞（8% vs 5%），疼痛（5% vs 5%）和血栓事件（0% vs 10%）。

結論和討論

目前，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽已獲批用於HER2陽性轉移性乳腺癌。老年患者對傳統化療的耐受性差，更容易出現化療相關的毒性，需要毒性更低的化療方案，如節拍化療或直接規避化療。這一II期研究數據顯示，單獨採用雙靶向抗HER2治療，6個月的PFS率為46.2%，mPFS為5.6個月；加用環磷醯胺節拍化療可以增加6個月的PFS率至73.4%，mPFS為12.7個月。研究達到了主要終點，此外患者接受研究藥物治療進行后，後續接受TDM-1也顯示出較好的療效，且耐受性好。這一研究提示，對於老年相對虛弱的這一類HER2陽性轉移性乳腺癌患者，雙靶向抗HER2治療聯合節拍化療優於單純雙靶向抗HER2治療，且安全耐受，為老年患者提供了新的治療選擇。

參考文獻

Pertuzumab and trastuzumab with or without metronomic chemotherapy for older patients with HER2-positive metastatic breast cancer (EORTC 75111-10114): an open-label, randomised, phase 2 trial from the Elderly

Task Force/Breast Cancer Group.

Lancet Oncol 2018 Published Online February 9, 2018

http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30083-4

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