PD-L1基因突變：PD1讓腫瘤完全消失

在眾多腫瘤中（當然不是全部），PD-L1表達越高，患者對PD-1抑製劑（PD-1抗體、PD-L1抗體）的療效越好：有效率越高、生存期越長。

那麼，什麼樣的腫瘤PD-L1表達會高呢？主要是兩種情況：

第一種，外源性PD-L1表達。癌細胞一開始並沒想高表達PD-L1，它是「被逼」的，被步步緊逼、跑過來要殺害它的免疫細胞所逼迫的。癌細胞在身體里一天天長大，逐漸成氣候，某一天免疫系統終於警覺了起來，排出偵察兵打探了腫瘤這個敵情，然後招募過來一大幫抗癌的免疫戰士，眼看著自己馬上要被消滅了，癌細胞奮起反抗，趕緊在自己身體表面高表達PD-L1這個盾牌，並憑此躲過一劫。這是絕大多數高表達PD-L1的腫瘤組織中發生的故事——免疫學家專門給這幅場景取了一個專有名詞：適應性抵抗，adaptive resistance。

第二種，內源性PD-L1表達。癌細胞由於基因改變，導致PD-L1的表達被上調，源源不斷地生產出PD-L1。比如在經典型霍奇金淋巴瘤中，由於9號染色體上特定區域（9p24.1）擴增了，這個區域內的基因多了好多備份，自然就會指揮合成更多的相對應的蛋白質。而恰巧的是，PD-L1這個基因就在那個區域內，因此絕大多數經典型霍奇金淋巴瘤患者的PD-L1都是高表達的，對PD-1抑製劑的療效也是驚人的好：有效率高達70%以上，生存期成倍地增長。

除了經典型霍奇金淋巴瘤，學術界還發現了其他多種方式導致的內源性PD-L1高表達。近期，美國耶魯大學醫學院的Alessandro D. Santin報道了一例特殊的病例。

2014年6月，一位80歲高齡的老奶奶被確診為晚期高級別卵巢癌。確診的時候，已經有腹腔、盆腔多發轉移，合併腹水。因此，一開始並沒有手術機會。主管醫生先安排了新輔助化療：6個療效的卡鉑+紫杉醇化療（80歲的老太太，人家老外依然選擇了標準劑量的化療；這放在國內，估計沒多少病人願意配合，更沒多少病人願意接受——中國存在一大堆一聽「放化療」就搖頭的中老年患者）。化療結束后，做了姑息性的腫瘤減滅術；術后安排了鉑類+拓撲替康+貝伐，3葯治療。2015年3月，腹盆腔腫瘤複發，主管醫生安排了放療。2015年7月，放療結束；2015年10月，腫瘤再次複發。這一次，主管醫生安排的是白蛋白紫杉醇+貝伐，雙葯治療，腫瘤得到了控制。

2016年6月，腫瘤再次進展。這一次，病人參加了一個PD-1抗體的臨床試驗，從2016年8月開始，接受K葯治療。打了3針K葯后複查影像學，腫瘤保持穩定。2016年12月，治療4個月後，完善全身檢查，竟然發現腫瘤已經完全消失。K葯治療達半年，患者已經保持完全緩解的狀態超過2個月了；因此，主管醫生和患者充分溝通后，又接受了2針鞏固性治療后，就停止了用藥。一直到2017年6月，該患者依然維持著無瘤狀態，生活自理，心情愉悅。

用藥前後對比

這個病人，為何療效如此之好。基因檢測發現，患者的腫瘤突變負荷TMB是低的，只有4.31個突變/Mb（一般認為大於20個，才是高），這不能解釋患者的療效。此外，雖然患者有諸多的常見突變，但是似乎都與PD-1抗體療效這麼好關係不大。

但是，科學家們發現了一點：這個患者腫瘤組織中，PD-L1基因上下游的區域發生了變異，導致PD-L1基因功能增強，PD-L1表達升高。在腫瘤組織的免疫組化染色中，可以發現該患者的確PD-L1陽性，而且腫瘤組織中充滿了抗癌的免疫細胞。

參考文獻：

[1]Exceptional response to pembrolizumab in a metastatic, chemotherapy/radiation-resistant ovarian cancer patient harboring a PD-L1-genetic rearrangement. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1805