胃腸胰神經內分泌腫瘤診斷治療常見問題和解析
編譯：陸 明來源：北京大學腫瘤醫院消化內科
神經內分泌腫瘤是一類罕見腫瘤，但近些年隨著對該疾病認識的提高，發病率/診出率顯著升高。由於該類疾病相對罕見，對該類疾病的診斷和治療中往往會有一些問題，既是醫生關注的，同時也是很多患者或家屬所關注的，本文結合北大腫瘤醫院消化腫瘤內科近些年診治神經內分泌腫瘤的經驗對常見的問題進行解析，希望對關注該類疾病的朋友有所幫助。
病理診斷
問題1：神經內分泌瘤和神經內分泌癌是不是一個病？
解答：該類疾病有幾個名字需要認識，包括神經內分泌腫瘤（NEN）、神經內分泌瘤（NET）和神經內分泌癌（NEC），三者是不同的，神經內分泌瘤（NET）指的是病理形態學分化好的神經內分泌腫瘤；神經內分泌癌（NEC）指的是病理形態學分化差的神經內分泌腫瘤，例如大細胞神經內分泌癌、小細胞神經內分泌癌；而神經內分泌腫瘤包括NET和NEC兩種，是統稱。NET和NEC無論是從治療方面還是預后都是截然不同的，因此明確屬於哪一種是首先要確定的。主要依靠有經驗的病理醫生。
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問題2：Ki67超過20%，分級G3是不是就是神經內分泌癌？
解答：2010年的WHO神經內分泌腫瘤病理分級標準中按照Ki67和核分裂像將神經內分泌腫瘤分為G1/G2/G3三個級別，三個級別的預後有顯著差異，該分級標準弱化了腫瘤病理分化的問題，因此G3（Ki67>20%）中實際上包含了分化好的NET-G3和分化差的NEC-G3兩類，新版的WHO分級標準將在這個問題上進行修改，一般可以通過病理形態學觀察分化程度區分開來，但也有相當一部分鑒別困難，這就需要通過分子檢測TP53/RB1/ATRX/DAXX等分子標誌物進一步鑒別。
問題3：在病理診斷上為什麼不同醫院會出現不同的結果？
解答：儘管病理診斷的分級標準是比較明確的，但一方面由於該疾病異質性和複雜性遠超過常見的胃癌、腸癌等腫瘤，經常易與腺癌、鱗癌等混淆，需要免疫組化，甚至分子檢測來鑒別；另一方面對於Ki67和核分裂像的判讀需要病理醫生肉眼計數，主觀因素比較大，無論是國內還是國外，在不同病理醫生之間都存在誤差。因此出現不同的病理結果也是正常的，對於這種情況就需要臨床醫生和病理醫生加強溝通，將臨床和病理相結合，才能保證後續治療的準確。
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問題4：疾病過程中會從G1變成G3嗎？或從NET變成NEC嗎？
解答：從Ki67指數或核分裂像的計數來說，隨著疾病的發展，兩項指數會有升高的，在臨床病例中也顯示轉移灶的指數往往超過原發灶，同一個病人在疾病快速進展時，Ki67指數甚至可以超過90%，因此再次的病理活檢往往是必要的；NET和NEC目前認為發病機制是不同的，因此理論上來說NET是不會變成NEC的，但由於該類腫瘤的異質性很強，腫瘤組織中偶有混合現象，穿刺的小標本可能不能完全代表腫瘤整體情況，因此有時候會出現第一次診斷NET，而再次活檢時診斷為NEC，這就需要充分結合臨床表現來判斷。
影像分期診斷
CT或MRI檢查是神經內分泌腫瘤診斷必須的檢查，可以幫助了解腫瘤的範圍、大小和查找原發灶，指導後續治療的選擇。
問題1：影像檢查是選擇MRI還是CT？
解答：對於胃腸胰神經內分泌腫瘤，腹盆腔增強CT檢查還是首選，可以全面顯示腹部病灶情況，MRI主要適用於肝臟或直腸病灶的檢查。
問題2：為什麼做完全身CT或MRI檢查也沒有找到原發灶？
解答：神經內分泌腫瘤的診斷往往是因為先發現轉移灶，尤其是肝臟病灶診斷該病的，進一步全面檢查大部分可以發現原發灶的位置，但也有一部分發現不了，原因在於相當一部分神經內分泌中的原發灶非常小，位置隱秘，常規的CT或MRI檢查不易發現，此時可以依靠病理診斷進行治療。
問題3：18F-FDG-PET-CT與68鎵-PET-CT的區別？
解答：儘管二者都成為PET-CT，都是全身性檢查，但由於二者顯像原理不同，作用也截然不同。18F-FDG-PET-CT是否顯像取決於腫瘤糖代謝的活躍度，大部分惡性腫瘤，例如胃癌、肺癌等腫瘤惡性程度高，增殖比較快，糖代謝高，18F-FDG-PET-CT基本都表現為陽性，但由於神經內分泌瘤（NET）相對較惰性，糖代謝低，尤其是對於Ki67<10%的病例，18F-FDG-PET-CT往往顯示為陰性或低攝取表現；68鎵-PET-CT的原理是放射性核素結合於腫瘤組織中表達的生長抑素受體SSTR2來顯像，而大約90%神經內分泌瘤都表達SSTR2，因此該檢查對於神經內分泌瘤的作用要優於18F-FDG-PET-CT，也是神經內分泌的針對性全身檢查。從北京腫瘤醫院的數據看，68鎵-PET-CT適合於所有分化好的神經內分泌瘤（NET），但不適合於典型的NEC，而18F-FDG-PET-CT可以用於Ki67>10%的NET和NEC，在NEC病例陽性率可達到100%。
綜上所述：神經內分泌腫瘤的診斷是一個複雜的過程，病理診斷需要包括分化程度，分化差的需要分型大細胞、小細胞或者混合，準確的Ki67指數（避免只有大致範圍），大體標本需要有核分裂像，另外相關的免疫組化結果，包括Syn,CgA,NSE,CD56等。分期檢查需要包括胸腹盆增強CT，肝轉移（NET）需要加增強MRI以評估後續是否有手術機會，根據Ki67指數和分級選擇18F-FDG-PET-CT或68鎵-PET-CT，奧曲肽掃描可以做為68鎵-PET-CT的替代檢查，費用相對便宜，分辯率略差於68鎵-PET-CT。只有通過完善的病理和影像檢查做到明確診斷，才能保證後續治療選擇的準確性，避免彎路，切忌診斷不清的情況下即開始治療。